这个亿万富豪得了绝症，他却怀疑医生骗他的钱，极不情愿被剃光头发为开脑切瘤做准备。这家伙是个势利眼，讨厌和陌生人同住一间病房，他要住单间！可他不知道，钱并不是万能的。即使有亿万身家做开颅手术的时候，一个亲人都没来，陪着他的只有助理。这真的很讽刺。
术前他吩咐助理，不要让他变得像病友一样半死不活，结果他变得比病友还要糟，如同僵尸一般躺在床上，靠机器维持生命。几天之后，医生告诉富豪切瘤手术很成功，可是癌细胞已经扩散到全身。化疗是目前最好的办法。
经历了开脑手术，富豪对化疗有些害怕，他问病友化疗有什么感觉？病友回答说：晚上你就会知道，可富豪偏不信邪，晚餐吞了一大堆顶级美食，边吃边向病友炫耀，当天夜里就吐了个干净。病友淡淡地说到：美味灌进马桶里。
白天吐的天昏地暗，夜里又拉的一泻千里，疼的龇牙咧嘴，更是家常便饭。不久病友也开始化疗，副作用同样让他彻夜难眠。在目睹了彼此病痛难挨的时刻之后，两个人开始惺惺相惜，友谊逐步建立。富豪叫爱德华，白手起家，现如今身家千亿，经历了4次失败的婚姻。病友叫卡特，博学多识。底层打工族一个，为了家庭放弃当历史教授的梦想，一辈子忠于一人，把3个儿女培养成人成才。
一段时日之后，难熬的化疗终于结束，医生却给两人同时带来了噩耗。爱德华只剩半年可活，卡特只剩一年可活。消息如同晴天霹雳，两个人默默对视，彼此说不出话来。原来在死亡面前，人人都是平等的，可是该如何度过最后的日子？两个人又是不同的。
爱德华无意间看到卡特的遗愿清单，略带嘲讽地读了出来，出于善意帮助陌生人，笑到流眼泪，嘲笑他这些低级的愿望。卡特有些生气，想要讨回清单。爱德华却拿起笔把自己的愿望加了上去，一边写一边调侃卡特，"亲眼目睹神迹"。这算哪门子遗愿？"开一次跑车"。还算不错。爱德华的第一个愿望就是去跳伞。
当卡特看到爱德华的清单时忍不住大笑起来："亲吻世上最美的女孩"。反过来嘲笑爱德华没有深度，爱德华邀请卡特一起完成这个清单。卡特起初是拒绝的，但最终他没能抵挡住。爱德华的三寸不烂之舌：我们所剩的时间不多了，是在亲人的哭声中慢慢死去，还是及时行乐，不留遗憾。
爱德华告诉卡特钱不是问题，他只剩钱了。卡特被爱德华说的动了心，但妻子却坚决反对，指责他就这么放弃。放弃自己放弃家庭，卡特直接火冒三丈。自己当初为了养家糊口不得不放弃梦想，当了45年的修理工，应尽的责任他都做到了。现在生命即将走到尽头，他想为自己活一次，妻子仍旧试图阻止他：卡特心意已决，他选择和爱德华一起去完成遗愿，第一项就是高空跳伞。
一切准备就绪，卡特却后悔了，他怕自己摔成肉泥，可还是被推了下去。爱德华紧跟其后。卡特始终胆小怕死，过早的拉开降落伞，爱德华却迟迟不肯开伞，把安全员吓得要死，跳伞顺利完成。
第二天两个人直接飙起了车。这是卡特第一次开跑车，疯狂的劲头不亚于爱德华，甚至把他的车撞烂。他们满世界飞来飞去，去埃及看金字塔，去非洲看角马迁徙，去印度游览泰姬陵，甚至跑到长城骑摩托车。
在爱德华经常去的餐厅里，他想起了自己的女儿，可是父女二人早已断绝关系。女儿是个恋爱脑，嫁了个家暴男，一次又一次包庇丈夫，爱德华看不下去，动用关系让家暴男消失了。
父女二人从此再也没有见面，卡特也想为爱德华做点什么，在清单上帮他写下"和女儿重归于好"。爱德华有些生气，固执地把那行字划掉，疯玩了一段时间。卡特的妻子给爱德华打来电话，请求他把丈夫还给她，希望丈夫死的时候自己能够陪在他身边。爱德华委婉地表达了结束旅程的想法，但卡特仍然意犹未尽。他猜到妻子给爱德华施加了压力，直言自己一直爱着妻子，却再也找不到当年的感觉。
几天之后，他们来到喜马拉雅山，为了亲眼目睹神迹，谁知老天不作美山上下着暴风雪，只有等到明年春天才能上山，可两个人谁也等不起，只好失落地离开。在五星级酒店里新的转机出现。一个美女主动和卡特搭讪，每一句话都说到他的心窝里。
两个人不知不觉擦出火花，美女极力暗示。卡特有些心动转念一想就拒绝了，他想起了家里的妻子。回到房间就说要回家。卡特识破了爱德华的伎俩，美女是他故意安排的。在飞机上他们一言不发，可还没到家门，两个人就反目成仇。
爱德华把清单撕的粉碎，将卡特扔在路边。原来卡特和助理瞒着爱德华把车开到了他女儿的房前，卡特想要报答爱德华，希望他和女儿重归于好。爱德华非但不领情，反而暴怒咆哮着要和卡特绝交。卡特回到家里和家人围在一起有说有笑，重获家庭的温暖。而爱德华回到空荡荡的豪宅，孤零零一个人，没有一丝温暖，空虚寂寞把他吞噬。他对着窗户哭了。
卡特和妻子小别胜新婚，当妻子换好衣服出来，卡特却倒在了地上。爱德华匆忙赶到医院，询问了主治医生才知道，卡特的癌细胞已经转移到大脑，治愈的可能极低。
病床前卡特递给爱德华一张纸，让他大声读出来，爱德华照做了。这时他才知道自己最爱的咖啡竟然是从猫的粪便里分离出来的。看到爱德华的表情，卡特哈哈大笑起来，笑到了流眼泪。爱德华也跟着大笑。卡特完成了"笑到流眼泪"的愿望。他把粘好的清单交给爱德华，清单还没完成，我一个人做不到，恐怕只能靠你自己了。
最后卡特没能走下手术台，爱德华来到女儿家里，第一次见到了小孙女，他紧张地不知所措，在她脸上亲了几口，"亲吻世上最美的女孩"，爱德华做到了。在卡特的葬礼上，爱德华划掉了那条，出于善意，帮助陌生人。卡特帮爱德华找回了家庭，反过来爱德华也帮卡特完成了他帮助陌生人的愿望，两个人互相成就。不久之后，爱德华也离开了人世助理爬到圣山山顶，把两个人的骨灰放到一起，完成了他们目睹神迹的遗愿。我们每个人都知道死亡，但又不了解死亡，由生到死是一张单程票，所以中间的过程才显得意义重大。
爱德华白手起家赚得亿万家产，他从不缺钱，但他缺的是亲情。面对绝症他暴躁不安。卡特作为普通打工人，辛辛苦苦工作勉强养活一家老小，尽到了为人夫为人父的职责，家人的关切使他内心平静，在遇到彼此之前，他们都认为那就是自己的人生。一张遗愿清单让他们明白，物质的丰腴和精神的富足同样重要。生命不仅需要长度，也需要宽度，谁也不能确定明天和意外哪个先来。人生苦短及时行乐。
