不久前，一位老患者因为肝功能异常再次入院。老人十年前得的是戊型肝炎，当时查丙肝抗体也是阳性的。这次检查，查出有肝硬化，但奇怪的是丙肝抗体是阴性，也没有乙肝和自身免疫性肝病。
患者面色黑，自诉一段时间以来感觉非常疲劳，伴有腹胀，考虑可能是某种少见的肝病引起的肝硬化。
于是，想到了遗传性血色病。一路查下来，越来越倾向于血色病诊断。今天，龙大夫就和大家来谈一谈这个有点陌生，但其实离我们不远的疾病。
01 什么是遗传性血色病？
遗传性血色病，又叫含铁血黄素沉着症或血色素沉着症——
狭义的血色病多见，是一种常染色体隐性遗传病，最常见的原因是HFE基因突变；
广义的血色病，还包括继发性铁过度沉积引起的疾病，常由无效红细胞造血、胃肠外铁超负荷和慢性肝病等引起。
血色病的发病原因是肠道铁吸收增加，导致肝脏铁沉积过多，除了肝脏之外，心脏、胰腺、垂体也会出现铁沉积过多的现象。
简单的说，缺铁性贫血的人是铁缺乏，造血材料不足，导致血红蛋白低；而血色病则是铁过多，在体内蓄积而不排除，越积越多，就引起肝损害了。
02 遗传性血色病常见吗？
这种病既往报道不多，主要是因为过去的检测手段不足和对这个病的认识不够，随着人们对血色病的深入认识，这种疾病的诊断率和发现率逐年提高。
当患者出现转铁蛋白饱和度超过60%（男）和50%（女）时，说明人体存在铁代谢异常。这时候，如果出现肝功能异常，要考虑遗传性血色病的可能，可进行该病的筛查。
遗传性血色病跟人种有一定的关系，白人比黄种人常见，在北欧流行率可达1/220。
03 正常体内铁代谢的过程
为了进一步了解血色病，我们先来了解人体内正常铁代谢的过程。
正常情况下，铁可以通过出汗、皮肤细胞脱落和胃肠道排泄而排出，每天大约丢失1毫克铁。如果是绝经前的成年女性，在月经期会额外每天多丢失0.5~1.0毫克铁。而对于那些HFE基因突变的人来说，吸收的铁却只进不出，不能激发人体过量铁排泄的机制。
这就是为什么遗传性血色病多发生在男性40岁后，女性则更晚的原因所在。因为，血色病症状的表现，和人体内的铁蓄积到一定程度有关。
通常在40岁或50岁，体内的总铁量达到20g以上才导致发病；女性由于由于月经、妊娠、哺乳等相关因素会额外排出更多的铁，出现症状的时间会更晚一些。
04 过多的铁储存在哪儿了？
过多的自由铁（游离铁）最初主要沉积在实质细胞中，而在网状内皮细胞中的沉积，则发生在疾病很晚时期。
05 遗传性血色病的临床表现
由于铁沉积导致的临床表现，主要表现在肝脏，同时也会出现皮肤色素沉着、糖尿病、关节病、阳痿、心力衰竭或伴有传导障碍的心脏增大等。
大约75%的患者会出现肝功能异常，74%出现无力和嗜睡，70%出现皮肤色素过度沉着，48%有糖尿病，44%有关节痛，45%的男性会发生阳痿，31%的人可能会出现心电图异常。
由于这些症状不典型，很多血色病并不能及时诊断，从症状出现到诊断铁沉积平均要10年，期间最常见的症状为极度疲乏、关节痛和性欲减退。
- 皮肤色素沉着过度，反映了同时存在铁和黑色素沉积，肝硬化、糖尿病和皮肤色素沉着是最经典的“三联征”，又叫“青铜色糖尿病”，通常出现在疾病晚期。
- 患者体内的总铁可高达20克，超过正常的5倍，但也仅有低于25%的人可能会出现这种“三联征”。
由于对血色病的认识有限，加上75%的人是没有症状的，或者仅仅在常规生化全套检查中，发现铁蛋白水平升高和转铁蛋白饱和度增加，或因为亲属被诊断为遗传性血色病筛查时，才引起警惕。
肝内进行性铁沉积，与肝肿大、转氨酶升高，以及最终发生逐渐加重的纤维化和肝硬化有关。在疾病早期通过驱铁治疗以后，这些病变更可能会被逆转，甚至在有肝硬化和肝静脉曲张的患者中，也可以逆转。
06 遗传性血色病的加重因素
- 慢性乙肝和丙肝病毒感染、地中海贫血等和遗传性血色病同时发生时，容易导致肝纤维化和肝硬化。
- 过量饮酒是遗传性血色病患者发生肝脏疾病的重要危险因素。遗传性血色病患者的铁过载，会导致其更容易发生酒精性肝病。原因是：铁可能充当电子体，加速不稳定活性氧中间体的形成，导致肝细胞膜损伤加剧，加重炎症反应。
07 遗传性血色病一定会出现转氨酶升高吗？
有一部分遗传性血色病患者，肝细胞内仅有过量的铁沉积而无炎症，因此，即使发生肝纤维化，血清氨基转移酶水平，仍然可能是正常的。
不过，如果是伴有非酒精性脂肪肝、酒精肝、乙型肝炎和丙型肝炎的遗传性血色病患者，其转氨酶的水平可能更高。
08 遗传性血色病会转为肝癌吗？
肝脏铁沉积过量，最终有导致肝癌的风险，这是最严重的并发症，45%的遗传性血色病死于肝癌。相对于其他人群，遗传性血色病患者肝癌的风险增加20~200倍，尤其是男性。
09 遗传性血色病和糖尿病的关系
大约50%的症状性遗传血色病患者，同时存在糖尿病，该并发症是由于铁在胰腺中进行性沉积，这种缺陷对胰腺β细胞有相对选择性，患者的胰岛素和C肽分泌减少，而α细胞功能似乎未受损伤，导致血清胰高血糖素水平升高，类似于1型糖尿病。
10 遗传性血色病的关节表现
遗传性血色病可伴有关节病，表现出焦磷酸钙结晶沉积病的整个谱系，如假痛风、软骨钙质沉着症和慢性关节病。铁过载引起的关节病，典型影像学表现是：掌指关节，特别是第二和第三掌指关节的骨端方形变和钩状骨赘。
11 遗传性血色病和心脏病
遗传性血色病由于心肌内铁过量沉积，可导致扩张型心肌病，其特征是发生心力衰竭和传导紊乱，如病态窦房结综合征。
有15%的遗传性血色病患者以心脏病为首发症状。
血色病也可能促进动脉粥样硬化形成。
12 遗传性血色病和垂体功能减退
由于垂体细胞中铁沉积过量，会导致血清中多种促激素水平下降，出现的最常见内分泌异常是继发性性腺功能减退，导致男性患者性欲下降或阳痿，也可发生其他垂体缺陷，但比较罕见。
其它表现胃骨量下降引发骨质疏松。
对女性患者来说，可能会出现闭经。
遗传性血色病患者，有一部分人可能会出现甲状腺功能减退，引起甲状腺素水平升高，这些患者同时存在抗甲状腺抗体，提示甲状腺可能有铁沉积，引起的组织损伤。
13 血色病和感染
铁过载的患者，具有多种细菌感染的风险，这些细菌在铁过载时毒力增加，尤其是李斯特菌感染的风险增加。巨噬细胞铁过载可导致吞噬能力下降，而血清铁水平高，则增加细菌毒力。
其他比较常见的细菌为小肠结肠炎耶尔森菌、创伤弧菌。所以，血色病患者要避免进食生的海产品。
14 什么情况下需要怀疑遗传性血色病？
当出现不明原因的肝脏功能异常、慢性肝脏疾病或肝硬化，伴有心力衰竭或传导障碍的心脏肿大、糖尿病、性腺功能减退（表现为男性患者出现性欲减退、阳痿）、皮肤色素沉着过度、不明原因疲乏、关节病（尤其累及第二和第三掌指关节）、铁过载阳性家族史者，需要筛查遗传性血色病。
美国肝病学会的指南推荐，转铁蛋白饱和度大于45，血清铁蛋白男性大于200ngmL，女性大于150ng/mL者，需要引起注意。
15 遗传性血色病需要活检确诊吗
既往一般通过肝活检来确诊遗传性血色病，但是，现在已经可以用基因来检测和诊断。有条件者，可以使用磁共振来进行肝脏和心脏铁过载的无创评估。
16 如何确诊遗传性血色病
如果发现C282Y/C282Y基因型可确诊。
所有的患者都可能存在铁过载，转铁蛋白饱和度大于45%，男性血清铁蛋白大于200ng/mL，女性血清铁蛋白大于150ng/mL。
铁过载还存在于其他的疾病，比如长期出血的再生障碍性贫血、地中海贫血、骨髓增生异常综合征和镰状细胞病等。
17 遗传性血色病如何治疗？
对于没有器官损伤、铁蛋白小于500ng/mL和转铁蛋白饱和度小于60%的患者，不予以静脉放血和铁螯合剂治疗。
其他治疗建议
• 放血治疗
对于不贫血的患者，静脉放血疗法是最简单最便宜和最有效的办法，能去除体内累积，全血中每500毫升能去除200~250毫克的铁。对铁储备为20g的遗传性血色病患者，静脉放血一周一次，共50周，应该能完全耗尽患者积累的铁储备。目标是铁蛋白水平降至 50~100ng/mL。
• 螯合剂治疗
主要包括去铁胺、去铁酮，去铁斯若等，但一般比较少用，通常用于中至重度贫血患者、每次放血后出现血流动力学不稳定或血容量不足的症状者、铜蓝蛋白导致的铁过载的患者。
• 饮食休息事项
- 血色病患者，饮食注意均衡膳食，多摄入新鲜水果，柑橘类水果及果汁除外，能起到预防机体高铁状态的作用。
- 避免过量酒精摄入，因为酒精可增加铁吸收，且某种红酒中具有相对高浓度的铁。
- 避免使用维生素C补充剂，因为维生素C可能增加游离体释放和活性氧产生。
- 避免生食海鲜，主要是基于感染细菌的风险。
【龙大夫的温馨提醒】
肝脏是一个重要的代谢器官，在糖、脂肪、蛋白质、维生素、激素和金属等物质代谢中，起重要作用，且具有解毒功能。
临床上，对遗传代谢性肝病的认识还有待加强，主要是由于该类疾病的肝脏表现无特异性，必须与其他获得性肝损害相鉴别，包括感染、中毒和肿瘤等。其次，由于患者常伴有其他脏器损害，常常首诊于其他科室，容易误诊。
正因为如此，对于一些用普通方法查不出原因的肝损害，或者经治疗无效的肝损害，需要考虑代谢方面的原因，如是否体内有过多的铁和铜沉积，等等。
