1924年6月10日，六位心脏病专家齐聚美国芝加哥，他们认为，当时的世界对心血管疾病“不可思议的无知”，而科学研究可以带来更好的心血管疾病治疗方案和预防方法，为此，他们决定建立美国心脏协会（The American Heart Association，AHA），倡导心血管疾病的科学研究。经过近百年的发展，该协会现已涵盖3500万支持者，成为当今世界影响力和规模最大的专业组织之一。
AHA早期会议 来源：AHA官网（https://www.heart.org/en/about-us/history-of-the-american-heart-association）
协会创办后，心血管科医生在协会下属的《美国心脏杂志》（The American Heart Journal）积极讨论本领域科学进展。1938年，杂志社收到一份来自于辛辛那提市的稿件。在这个美国中北部四季分明的城市，有位年轻的医师兼教师威廉·贝内特·比恩（William Bennett Bean，1909-1989）在辛辛那提医学院入职。这位踌躇满志的医学科学家非常关注医师们讨论的话题，并尝试用他渊博的知识来解决这些问题。在诸多心血管领域问题中，冬季心血管疾病的高发引起了他的兴趣。他和他的同事克拉雷克夫·米尔斯指出，“感觉上，冬季急性感染率高，导致冬季较高的心衰和心源性死亡率。但我们认为，还有其他的因素导致这一现象。”两位医生详尽分析了1920-1937年间辛辛那提总医院的非感染性心衰患者，并绘制了温度变化和心血管疾病的发病曲线，发现：“这些曲线表明，温度变化和暴风雪来袭，与急性冠脉事件强烈相关。”他们总结了近期在人和动物中获得的数据，发现温度下降导致静息代谢率和耗氧量强烈增加。他说：“作为一台新陈代谢机器，他（寒冷环境下的人）的效率较低”。他们推测，低温导致的高代谢率可能发挥作用，增加了心脏病人的风险。于是提出建议：“对于心脏储备有限的患者，强烈建议他们迁出北方，远离寒冷和暴风雪。(1)” 文章发表时，威廉·贝内特·比恩年仅29岁。
心衰发病率和平均气温的关系图。
实际上，这不是人们第一次认识到冬季心血管事件高发。早在1926年，在著名医学刊物《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）上，就有两位医生汇总了一些案例发现：在新英格兰地区，大多数冠状动脉血栓形成的病例都发生在冬季(2)。但直到威廉·贝内特·比恩的研究肇始，人们才开展大规模数据分析，研判温度变化与心血管事件发生率的关系。
1970年代起，来自不同国家和地区的大样本流行病学研究均独立验证了这一发现，即季节变化与心血管疾病事件的强相关性。在2015年的《柳叶刀》（The Lancet）上，一项跨越五大洲13个国家，囊括74，225，200例死亡资料的研究发现，寒冷带来了高达6.66%的死亡(3)。在我国，由中国疾病预防控制中心周脉耕研究员2018年发表于《英国医学杂志》（The BMJ）的一项工作证实，气温相关的死亡约占我国总死亡率的14.33%，其中寒冷相关的死亡占比为10.49%，心血管疾病的归因分数达到84.54% (4)。
那么，寒冷为什么会导致心血管事件呢？近百年来，人们众说纷纭，提出了各类解释。
其一是指出冬季诱发的呼吸系统疾病可能导致心血管事件。1970年加拿大科学家在《柳叶刀》撰文，指出严重的呼吸系统疾病变化也与气温降低有关。而统计死亡原因的时候可能仅统计心血管疾病而忽略感染问题。提示寒冷可能通过感染这一次生因素促进心血管事件(5)。
其二是指出寒冷可能通过高血压导致心血管疾病。低温导致交感神经兴奋，引起血管收缩反射，从而减少外周血流量，防止身体热量散失。这一反应同时促进血压上升，收缩压增加约5-30 mmHg，舒张压增加约5-15 mmHg。而血压的升高被认为是心血管疾病的重要原因之一，已有研究证实，收缩压每增加10 mmHg，心血管疾病风险增加21% (6)。2012年，北京大学、中国医学科学院与英国牛津大学联合开展的中国慢性病前瞻性研究项目也表明 (7)，中国人的血压对寒冷刺激较敏感，且在农村、老年群体中现象更明显。
其三是寒冷有关的劳动可能导致心血管事件。在1976年的一项报告中，作者们分析了降雪和心脑血管疾病的关系，提出临床上有种未经数据验证的印象，铲雪这一体力劳动可能导致心血管疾病 (8)。
其四是冬季的短日照引起的维生素D缺乏。由于冬季带来的短日照，在中高纬度地区冬季常见维生素D缺乏。其趋势走向与心血管事件发生趋势有一定类似之处。有人猜测其中存在一定的因果关系。
以上几类解释主要是基于临床流行病学的推测。目前，在机制方面探索较深入的是2013年瑞典科学家Yihai Cao教授（中国工程院外籍院士）课题组在《细胞 代谢》（Cell Metabolism）发表的一项工作 (9)。在哺乳动物长久的进化过程中，为应对寒冷，维持体温恒定，机体发展出了许多适应机制。其中主动对抗寒冷的方法包括颤抖性生热和非颤抖性生热。前者是骨骼肌的高速运动，就是我们常说的“瑟瑟发抖”，可迅速获得热量；而后者则是通过脂肪组织发生。体内脂肪组织分为棕色脂肪组织（Brown adipose tissue）和白色脂肪组织（White adipose tissue），棕色脂肪组织主要分布在肩胛、脊柱、锁骨区。白色脂肪组织主要分布在皮下、内脏周围等区域。有趣的是，在寒冷刺激下，棕色脂肪组织可被激活，大量产热。而白色脂肪组织可以发生“棕色化”，生成功能趋近棕色脂肪细胞的“褐色脂肪”进行产热。棕色脂肪细胞和褐色脂肪细胞中含有一种很特殊的解偶联蛋白1（Uncoupling Protein 1, UCP1），这种蛋白位于线粒体中，其功能是将电子传递链（Electron transport chain）与能量货币三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate，ATP）的生成断开，将本该用于生产ATP的能量转变成热能释放，达到非颤抖性生热的效果。
非颤抖性生热会引起机体的一系列代谢变化。棕色脂肪对糖、脂、支链氨基酸的代谢能力增加，大量利用营养物质产热。在这一过程中，皮下白色脂肪组织发生脂解，为产热提供能量源。在这项机制研究中，作者们利用动物模型，发现非颤抖性生热导致的脂解显著增加了血浆中小而密低密度脂蛋白（Small dense low-density lipoprotein, sd-LDL）的水平。低密度脂蛋白（LDL）是一种运载胆固醇等脂质进入外周组织细胞的脂蛋白颗粒，小而密低密度脂蛋白是其中更容易形成氧化型低密度脂蛋白的组分。它清除缓慢，更易黏附，使其携带的脂质沉积到动脉壁上，引发动脉粥样硬化。有证据表明，小而密低密度脂蛋白是引起动脉粥样硬化最强大的物质，与冠心病的发生发展极为相关。
作者们利用动脉粥样硬化易感小鼠模型，发现寒冷可促进动脉斑块的增加。若敲除解偶联蛋白1，去除了非颤抖性产热，则寒冷不再促进动脉粥样硬化。作者们还发现，脂肪因子脂联素（Adiponectin）可以抑制脂解过程。注射脂联素可以降低血浆中总胆固醇和低密度脂蛋白—胆固醇含量，进而抑制动脉粥样硬化进展。
这项工作部分揭示了寒冷诱发心血管疾病的机制。作者们指出：“对于没有动脉粥样硬化前病变的健康人来说，寒冷诱导的非颤抖性生热可能对健康有益。然而患有动脉粥样硬化前病变的患者若暴露于寒冷，可能要付出‘高昂的代价’。在这类患者中，防寒可预防动脉粥样硬化相关心血管事件的发生。”
寒冷通过非颤抖性生热诱导低密度脂蛋白，促进动脉粥样硬化的机制。
心血管疾病是全球主要死亡因素之一。根据《中国心血管健康与疾病报告2021》 (10)，2019年我国心血管病分别占农村和城市死因的46.74%及44.26%，即每5例中有2例死于心血管疾病。据估计，我国心血管疾病患者数量约3.3亿，随着社会进一步老龄化，心血管疾病防治负担只增不减。大量的流行病学数据表明，寒冷天气会增加心血管疾病的发病率。
在近百年前，人们刚刚开始用科学手段研究心脏病时，就已认识到这一现象。然而直到今天，对其机制研究仍在不断探索，艰难前行。有趣的是，当年比恩医生推测，新陈代谢的增加可能通过某种机制影响了心血管疾病的发生。80余年后，关于寒冷诱导的脂肪非颤抖性生热的研究回应了比恩当年的猜测。这位拥有卓越洞察力的年轻教师兼医师比恩后来成长为名医大家，在1948年赴爱荷华大学医学院任医学教授兼内科主任，1974年赴得克萨斯大学加尔维斯顿医学分部任医学人文研究所所长、皮肤科主任。他热爱医学史，共同创立了医学史研究组织“美国奥斯勒协会”。他一生在多个领域进行研究，对营养、呼吸系统、心血管、皮肤病、肝病等领域都有深入见解。发表了600余项工作，并担任《内科学档案》（Archives of Internal Medicine）等著名医学杂志的编辑（https://litfl.com/william-b-bean/）。在1958年，他描述了一种罕见的皮肤血管瘤病变。如今，我们称之为比恩综合征 (Bean syndrome)。
威廉·贝内特·比恩 （1909-1989）。美国医师、医学史学家。 来源：https://litfl.com/william-b-bean/
对寒冷引起心血管疾病的研究是一个有趣的例子，见证了科学的不断进步及科学家的成长。如今，在心血管疾病的研究中，甚至在科技水平已有极大提高的现代社会各方面，还存在很多细分领域，我们仍面临着如百年前一般“不可思议的无知”状态。我们需要一代代比恩式的医学科学家，追索未解之谜，为这无知的世界祛魅。
（作者杨云龙，系复旦大学基础医学院细胞与遗传医学系研究员，系副主任。）
参考文献：
1. W. B. Bean, C. A. Mills, Coronary occlusion, heart failure, and environmental temperatures. American Heart Journal 16, 701-713 (1938); published online Epub1938/12/01/ (https://doi.org/10.1016/S0002-8703(38)90952-4).
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