自身免疫病就像一个精细而复杂的防御系统叛变了一样。 （环球科学供图/图）
上世纪80年代，在德西奥·埃齐里克（Decio Eizirik）医生刚开始治疗1型糖尿病患者时，他就已经非常确定，失控的免疫系统是这种疾病背后隐藏的真凶。患这种病的人缺少一种至关重要的激素——胰岛素，原因是其胰岛β细胞被免疫细胞攻击而受损，而前者正是人体的胰岛素工厂。“当时人们的想法是，如果能控制免疫系统，或许就可以防止糖尿病的发生。”这位内分泌专家如是说。现在他已经不再出诊，但仍在比利时布鲁塞尔自由大学和美国印第安纳生物科学研究所开展研究。
保护我们机体的细胞反戈攻向它们的同胞，这是对于自身免疫病发病机制的经典解释。当时人们认为，虽然给予外源胰岛素可以保障糖尿病患者的生存，但无辜的β细胞被免疫系统攻击才是根本问题。“大家像看待葬礼上的遗体一样看待β细胞，它们受到万众瞩目，却无所作为。”埃齐里克回忆道。
然而现在，那些β细胞看起来不再那么无辜了，并且免疫系统也似乎承受了不公的谴责。在经过数十年的研究后，埃齐里克及很多其他研究者已经确信，β细胞实际上会引发1型糖尿病。上世纪90年代末，埃齐里克通过测定胰腺中各种细胞的化学信号水平，使β细胞导致糖尿病的机理开始浮出水面。这些研究表明，在特定情形下，这些细胞本身会产生炎症介质；炎症介质会像信号弹一样吸引免疫细胞的注意力，招来它们愤怒的攻击。
具体是什么发出了“信号弹”尚不明确，可能是病毒感染或损伤性应激反应，但这项研究及其他科学家随后的研究强烈地提示，β细胞积极地参与其中。“所有问题都起源于靶组织，”美国加利福尼亚州拉霍亚免疫学研究所的免疫学家索尼娅·夏尔马（Sonia Sharma）说道，“现在我们知道了靶组织不仅仅是旁观者，而是积极地参与了损伤性的炎症过程。”
1型糖尿病只是自身免疫病中的一种，但现在开始有证据表明，其他疾病中的其他靶细胞也会给它们自己招来毁灭。近期的遗传学研究表明，在类风湿性关节炎和多发性硬化症中受波及的细胞里，都有异常活跃的编码疾病相关蛋白的基因，免疫细胞就瞄准着这些靶点。夏尔马说，从最初的源头，到最后免疫细胞攻击靶组织，这个过程可能有10步。她说道：“我们一直在研究第10步，然而我们应该看看最开始的几步。我们几乎就是在倒着做研究。”她表示，如果研究者能够了解这些前期的环节，就可能拿出更优的治疗方案，实现更好的治愈效果，甚至找到有效的预防措施。
研究者们最初只关注最终起作用的免疫系统，这不能怪他们。自身免疫病就像一个精细而复杂的防御系统叛变了一样，这个系统不仅要保护我们免受外来病原体的侵害、监视有癌变风险的细胞，还要在损伤过后打扫细胞残骸。它是人体的卫士，避免我们的身体陷入混乱。同时，免疫系统的关键组成部分，尤其是B细胞和T细胞，是自身免疫病至关重要的参与者。埃齐里克说，治疗手段一定要“一石二鸟”，既要瞄准这些细胞，也要锁定它们的靶标。“免疫系统很坚韧，同时它有着优秀的记忆力，”他说，一旦T细胞学会了识别靶细胞上的特定分子，“它们就会不断前来。”
自毁的执行者
过去50年里，有很多研究聚焦于自身免疫病的经典标志物：自身抗体（autoantibody）。抗体是由B细胞产生的小蛋白，它们与细菌、病毒等外来入侵者表面称为抗原的蛋白质相结合。一旦结合，抗体就为这些入侵者打上了标签，以便随后将它们摧毁。而自身抗体则与我们自身细胞表面上的“自身抗原”（self-antigen）结合，为名为*伤性T细胞的专业“*手”充当导航信标。这些细胞才是真正的毁灭者，所以研究自身免疫的科学家们在寻找像这样的T细胞-自身抗体配对。
科学家近期发现，虽然*伤性T细胞和自身抗体是出现自身免疫问题的标志，但相比于它们的存在与否，其存在的位置似乎更加重要。比如，*伤性T细胞可以存在于健康人血液中而不使人生病。2018年，法国健康与医学研究所（INSERM）的免疫学家罗贝托·马隆（Roberto Mallone）及同事发表了一项研究，该研究对比了1型和2型糖尿病（非自身免疫病，患者能够正常产生胰岛素，但其无法正常行使功能）患者，以及未患这两种疾病的健康人。包括健康人组在内，三组人血液中*伤性T细胞的水平惊人地相近。马隆说，从这个测定结果来看，“我们全都自身免疫了。”
但在胰腺里就是另一回事了。马隆和同事们发现，1型糖尿病患者胰腺里的自身反应性T细胞水平远高于其他组。如之前的埃齐里克一样，马隆怀疑这些细胞出现在此不是出于偶然，而是由于靶组织即β细胞出现了问题。
遗传学研究发现，除了在免疫细胞中表达以外，影响自身免疫病的基因也在靶细胞中表达，这也让研究者们认识到，靶细胞在这类疾病中发挥着重要作用。自本世纪初开始，由于人类全基因组测序完成，人们得以开展全基因组关联分析（GWAS）。这类研究发现了很多基因，它们的突变与患自身免疫病的风险升高相关。夏尔马指出，这些基因不仅在B细胞或T细胞中，同时也在不属于免疫系统的其他细胞中表达。例如，非免疫细胞具备可使它们释放细胞因子和趋化因子的基因，这些化学信使能够唤起免疫反应。这种活动对于细胞的健康非常重要。比如，所有的细胞都有转化为癌细胞或被感染的可能。夏尔马解释道，当细胞中发生这些有害的变化时，它们需要能够告诉免疫系统它们有麻烦了。但如果这些基因发生突变，细胞就有可能在未受损伤时产生信号，看上去就像它们遭遇了险情一样。免疫系统就会像在细胞确实受到损伤时一样作出反应，猛然向其发起攻击。
易感信号
2021年1月，埃齐里克和同事在《科学·进展》（Science Advances）杂志上发表了一项研究，说明了在多种自身免疫病中，靶细胞会具有误导性。他们分析了已发表的基因组关联分析研究，并发现在1型糖尿病及其他3种自身免疫病（多发性硬化症、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎）中，超过80%的已知与患病风险相关的突变基因在靶细胞中均有表达。该研究不仅表明靶细胞会表达疾病相关基因，还说明这些疾病的患者产生的相关蛋白也多于健康人。埃齐里克和同事们对基因数据库进行了数据挖掘，其中的数据来自自身免疫病患者的病理组织活检样品，包括糖尿病患者的胰腺细胞、类风湿性关节炎病人的关节组织、系统性红斑狼疮患者的肾细胞，甚至还有对多发性硬化症患者进行尸检获取的脑组织样品。
他们的分析结果表明，多个候选基因在靶组织中的表达尤其活跃，而且很多活跃的小DNA片段在多种疾病中均有表达，表明这些疾病中存在部分相同的信号通路。其中，干扰素相关基因是最为活跃的基因之一。干扰素是一种促炎性细胞因子，当机体遇到麻烦，比如遭到病毒感染时，细胞便会释放干扰素来向免疫细胞发信号。
自身免疫病的许多靶细胞也具备相同的非遗传学特征，这些特征使它们尤其容易受到攻击。“这些细胞有至少3个先天弱点。”马隆说道。首先，它们中有很多位于腺体中，例如胸腺和胰腺。“这些器官是激素工厂，大量产出激素会给细胞带来很大的压力。”由于它们已经处于高压状态，因此再给细胞施加一点点额外的压力就会打破原有的平衡，导致其功能失常、进入病理状态，并唤醒免疫系统的清洁机制。其次，这些细胞直接向血液中分泌激素及其他肽类。这些分子会游遍全身，意味着它们作为这些细胞发出的信号“会远程调节免疫系统，使其变得敏感。”马隆说。第三个弱点是，靶组织中通常有大量血管穿过，使它们门户大开。“这就意味着一旦免疫细胞被敏化了，它们就能够轻易地进入靶组织。”他概括道。
除了这些弱点之外，靶细胞还会对外界威胁（例如病毒导致的损伤）作出反应，这可能会引发强烈的免疫反应。有的细胞被病毒感染后就自毁了，在危害蔓延和需要免疫系统干预前把自己解决掉。但在自身免疫病影响的细胞中，其中一些的自毁过程是受限的，例如神经元和胰岛β细胞。埃齐里克指出，这些细胞被病毒感染后不能轻易地选择死亡。“如果死了太多细胞，我们就有麻烦了。”所以它们没有死，而是留在那里，免疫系统便会将它们释放的分子视为信号，认为这些类别的所有细胞都身陷困境。随后，自身免疫攻击便发生了。
血管炎是一种血管疾病，也是靶细胞的弱点导致自身免疫反应的一个典型案例。因其并非依赖于自身抗体，该疾病并非典型的自身免疫病，而是一种自身炎症性疾病（autoinflammatory disease）。在该疾病中，一种名为髓系免疫细胞（myeloid immune Cell）的细胞会追击其他形成动脉、静脉和毛细血管的细胞。这种疾病有一种形式发生在儿童中，它更为罕见、来势更加凶猛，由编码一种名为腺苷脱氨酶2的代谢酶的基因突变导致。2020年，一项由夏尔马领导的研究发表在《科学·进展》杂志上，这项研究表明该酶同时调节着发起攻击的细胞及被攻击细胞的活动。“当它们失去这种酶后，整个系统都失调了，”夏尔马说道，“最终结果是，靶细胞开始产生细胞因子，且产生旁观者效应，即额外激活髓系免疫细胞。这就是我们所说的，靶细胞给自己造成了麻烦。”
外界诱因
然而，即使是有先天缺陷的细胞，也不会凭一己之力惹上自身免疫的麻烦。这里要回顾前文所述的马隆等人开展的研究，他们在未患糖尿病的人体内发现了本可以攻击β细胞的T细胞，但它们没有“开火”。是什么样的事件使天平发生倾斜，触发靶组织中可能引发免疫系统干预的事件？很多科学家认为，这种事件通常是短暂的病毒感染，也可能是接触了有毒化学物质，而且可能在其发生的很多年后，自身免疫病的症状才会变得明显、可以被察觉到。
1型糖尿病一直有个可疑的元凶——柯萨奇病毒（Coxsackie virus）。这是一种常见的病原体，它常会引起轻微的疾病，表现为短暂的皮疹和口腔溃疡。但马隆指出，柯萨奇病毒在合适的时机会攻击胰腺：“这些病毒会感染β细胞，所以如果病毒载量足够，它们会*死一些细胞。”这个过程会引起炎症，将免疫细胞吸引到β细胞的死亡现场。在β细胞临死挣扎的过程中，它们会释放出可以敏化附近免疫细胞的自身抗原信号，使得后者追击其他β细胞，因为这些细胞有相似的抗原。
马隆表示，多个因素的交织非常关键：“主要需要三种因素共同作用，即自身抗原、炎症环境和发生自身免疫的倾向，且这三种因素必须要在同一时间存在于同一地点。或许这正是难以发现环境诱因的原因之一，因为我们都暴露在这些风险因素下，但疾病是否发生取决于具体条件。”
这样的观点正在取代过去的“病毒拟态说”（viral mimicry），即当病毒蛋白在分子结构上与自身抗原非常相似时，免疫细胞难以区分这些相似的分子，便会攻击自身细胞、引发自身免疫反应。随着越来越多的证据表明，这种外表相似的分子十分普遍，却很少导致疾病，这一观点的支柱开始崩解。人体与感染原之间有很多分子相似，它们会发生交叉反应（cross-reaction）。“交叉反应性非常普遍，无处不在。”德莉莎·费尔韦瑟（DeLisa Fairweather）是美国佛罗里达州梅奥诊所（Mayo Clinic）的免疫学家，她指出，如果交叉反应性会致病，“疾病应该比我们看到的更频发。所以这不是问题的答案。”因此，另一种观点得到了广泛认同：病毒*死了一些靶细胞并引发炎症，在这一过程中，部分免疫细胞变得对濒死的靶细胞的蛋白质敏感。
猛增的患病率
其他来自体外的刺激物（例如药物或其他化学品）能够创造出炎症条件，增加遇到免疫系统的“卫兵”们出问题的可能。有的科学家认为，与这些物质的接触是过去几十年里自身免疫病发生率猛增的原因。2020年，美国环境健康科学研究所（National Institute of Environmental Health Sciences）风湿病专家弗雷德里克·米勒（Frederick Miller）及其同事发表了一项研究。他们分析追踪了抗核抗体（antinuclear antibody）分布的广泛性，这是自身抗体的一种亚型，它们针对的是细胞核内的蛋白质。这项研究持续了25年，在美国跟踪随访了超过14000名参与者。1988年到1991年间，受测人群中有11%携带抗核抗体。直到2004年，这个数字大体保持不变，只是在接近2004年时略有上涨。但到了2012年，携带抗体的人数陡增，比例达到近16%。在青少年人群中上升尤其明显，对此米勒说道：“对我来说这是最恐怖的事情。”这可能预示着自身免疫病大潮即将到来。
是什么因素的改变导致了增长？“我们还不知道。”米勒说道。然而，他能够不假思索地说出一些可能的环境和行为因素。例如他提到，在他的研究所覆盖的时间段里，大约有8万~9万种新化学品被批准使用。“我们的饮食完全不同了，”他继续说道，“我们使用的电子产品方便且实用，但这同时也意味着我们的睡眠不足。”人们还面对着愈发恶化的空气、水和食品污染。“我们的生活习惯和接触的物质与30年前有着天壤之别。”米勒说。
另外一个观点则和前文有些矛盾，即现在我们的免疫系统与外界（风险因素）的接触太少了，导致其遇到相对良性的分子时也会反应过激。这种理论与名为“卫生假说”（hygiene hypothesis）的观点相关，这种观点提出于21世纪伊始，其基础是卫生条件的变化。这个新版本的理论与我们肠道细菌的变化联系更紧密，这种变化来源于现代社会的生活习惯。一起地缘政治上的特殊事件为研究这种效应提供了绝无仅有的机会。第二次世界大战后，欧洲东北部一个名为卡累利阿（Karelia）的地区分裂成为芬兰控制区和俄罗斯控制区。该地区的人群在基因上相似，但芬兰控制区在战后迅速现代化，而俄罗斯控制区的乡村保持着与60年前相似的生活条件。你或许会觉得生活条件的改善会减少疾病的发生，但从自身免疫病来看情况并非如此。事实上，情况与之相反——芬兰控制区的1型糖尿病发生率为世界最高，约为俄罗斯控制区的6倍。至于其他自身免疫病（例如乳糜泻）的发生率，芬兰控制区也是俄罗斯控制区的6到10倍。
芬兰赫尔辛基大学米卡埃尔·克尼普（Mikael Knip）和同事们认为，疾病发生率的变化与卡累利阿地区人群的肠道菌群变化紧密相关。人体内肠道细菌的生态系统在婴儿期就已经建立，并极大程度上受到环境影响。克尼普的团队收集了芬兰-俄罗斯边境两侧婴幼儿在0~3岁期间的粪便样品。“分析数据时，我们确实看出芬兰控制区和俄罗斯控制区的婴幼儿之间有明显的差别。”他说道。这项研究于2016年发表在《细胞》（Cell）杂志上。
俄罗斯的孩子肠道内的微生物主要是非致病的大肠杆菌（Escherichia coli）菌株。相反，芬兰孩子肠道内寄居着大量拟杆菌属（Bacteroides）细菌，该属细菌通常不会引起强烈的免疫反应。“接触环境中各种各样的微生物对免疫系统有训练作用，尤其是0~1岁时。”克尼普说道。看起来，芬兰孩子的免疫系统似乎没有得到严格的训练。此外，他们肠道内的微生物多样性也不如俄罗斯的孩子。虽然克尼普强调，要想在芬兰孩子的肠道菌群多样性降低和他们的自身免疫问题增多之间建立确凿的因果关系，目前仍为时尚早，但他觉得两者间确实有联系。“我想说，我们得把‘卫生假说’的名字改为‘生物多样性假说’（biodiversity hypothesis）了。”克尼普说道。
夏尔马同样认为肠道微生物多样性很重要，而且接触多样化的物质是训练免疫系统的关键。例如，人们可以通过食用非加工食品，或至少是非重度加工食品，来实现这一点。“那样会使我们的肠道菌群更充足且多样。”她说道。同时，这给我们的免疫系统提供了机会，让它适应那些并非天生有害的分子，避免其在遇见这些分子时反应过度。
米勒表示，从更为全局的视角，而不是狭隘地仅针对免疫细胞、靶组织或微生物群落进行研究，才能让我们最终更深入地理解自身免疫病的病因，并发掘更佳的治疗手段。“大家都在像盲人摸象般观察（自身免疫），然而每个人看到的东西都不一样，他们无法将自己看到的与整体联系起来。”要想看清免疫系统的全貌，我们就需要对生物分子的不同动态过程进行更多研究，而且这样的研究一定要基于大规模人群。这样的研究能让我们获得“上百万个数据点”，米勒说道，“我们得接纳它的复杂性。”
（Scientific American 中文版《环球科学》授权南方周末发表，张维阳翻译）
斯蒂芬妮·萨瑟兰（Stephani Sutherland）
