不知道大家有没有和奇点糕一样的经历,小的时候,老师总是喜欢叫奇点糕写日记,“今天,我去了xx,做了xx”,当时觉得真是好无聊,后来长大了再翻看,回想一下当时的场景,还觉得挺有意思的。最近,奇点糕看到了一篇研究才发现,原来,不光我们会写日记,细胞,也会。
一项发表在《细胞》杂志子刊《分子细胞》上的研究[1]表明,成熟的细胞中保存了早期发育分化过程,也就是胚胎内器官或组织形成阶段中涉及到的所有基因的目录。而且,研究人员还发现,在一定条件下,细胞是可以按照目录提供的途径,回到发育之初的!
研究的通讯作者Ramesh A. Shivdasani(图片来源:Dana-Farber官网)
这对于再生医学领域来说意义重大,它意味着,患者的细胞可以被诱导回到发育的早期阶段,重新发育成熟,代替病变的或已经衰竭的器官或组织。奇点糕感觉,这莫名有一种,重新过一次人生的燃感呢。
除此之外,这也给癌症研究带来了新的希望,因为一直以来,研究人员们都认为,癌细胞能够激活早期发育过程中活跃的基因,从而帮助自己转移,这个研究可能为阻止肿瘤转移的治疗提供了新靶点[2]。
所以研究人员到底是怎么发现它们的呢?
首先,在基因中有一段DNA序列叫做增强子,它虽然不是编码序列,但是可以激活细胞分化过程中基因的转录。从原始胚胎细胞到分化出成熟组织的每一步,都是特定的增强子和靶基因不断激活的过程[3,4]。这次研究的重点,就在增强子上。
研究人员对小鼠肠上皮从胚胎阶段到发育成熟的过程进行了追踪,他们在成年小鼠的肠上皮细胞中发现了一个“增强子档案”,这些增强子在成熟的肠上皮细胞中不再活跃,甲基化程度低。与之对应的,在肠上皮发育的早期阶段,这些增强子则是相当活跃,甲基化程度高(DNA甲基化奇点糕之前也介绍过不少啦,这是一种表观遗传修饰,在不改变DNA序列的前提下,在基因的特定位置结合一个甲基,改变DNA构象等,调控基因的表达)。
看来,在发育过程中,每一步的分化需要用到哪些增强子,都已经被“记录在案”了。这颇有点像一个案件记录,我们知道了案件发生之初的情况、案件的结果和中间的关键节点,虽然不能完美地还原全部过程,但是大致上的流程是不会出错的。
我们常常说时光不能倒流,发生的事情也不能被抹掉,不过对于成熟的细胞来说,这个法则貌似是不适用的。让细胞安全高效地重回年轻状态,这是干细胞领域的研究人员每天都在研究的,例如山中伸弥教授的诱导性多能干细胞技术,通过转入外源转录因子,让细胞发生重编程。不过,转入转录因子带来的致癌问题也一直为大家所担心。
诱导性多能干细胞(图片来源:https://stemcell.ucla.edu/induced-pluripotent-stem-cells)
这次的研究则为我们提供了一个新方向。研究人员发现,在细胞中,有一个名为多梳抑制复合物2(PRC2)的蛋白,是这些增强子的“开关”,它的表达抑制了增强子的活性,而扭转这一切,只需要抑制它两周的时间,根据实验结果,大多数不再活跃的增强子都可以在PRC2被抑制后的两周内恢复活跃状态。
增强子恢复活跃大约分为三批,分别在第9天、第11天和第14天,它们恢复活跃的时间上的不同主要是因为甲基化修饰类型的不同。增强子恢复活跃后,研究人员测试了它们所在的靶基因的表达,发现,有70.2%在肠道发育过程中表达,一些细胞的转录水平可以达到与发育时期相同!
不过对于细胞为什么能够保存“增强子档案”这个问题,研究人员并没有进行探索,他们猜测,可能是细胞谱系早期阶段的遗留产物,也可能是细胞自身在修复组织损伤时需要这份名单[2],这大概就是细胞的“先见之明”吧~
研究人员表示,这个研究结果可能为再生医学开启了新的篇章,利用这种方法产生的组织或器官不存在免疫排斥的风险。另外,如我们前面所说,它也可能为癌症转移的预防和治疗带来新的思路,总之,“发现这种‘特殊记忆’且可以被完全恢复对于研究人员来说,是难以预想、意义深远的”。
编辑神叨叨
好机智一细胞,奇点糕总是忍不住感慨生命的神奇
参考资料:
[1] Jadhav U, Cavazza A, Banerjee K K, et al. Extensive Recovery of Embryonic Enhancer and Gene Memory Stored in Hypomethylated Enhancer DNA[J]. Molecular cell, 2019.
[2] https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2019/adult-cells-maintain-a-virtually-complete-molecular-“memory”-of-their-embryonic-origins--researchers-find/
[3] Bonn S, Zinzen R P, Girardot C, et al. Tissue-specific analysis of chromatin state identifies temporal signatures of enhancer activity during embryonic development[J]. Nature genetics, 2012, 44(2): 148.
[4] Long H K, Prescott S L, Wysocka J. Ever-changing landscapes: transcriptional enhancers in development and evolution[J]. Cell, 2016, 167(5): 1170-1187.
本文作者 | 应雨妍
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