接连吞并四国后秦国士气空前高涨，赢政乘势挥师南下。公元前225年李信等率二十万大军进攻楚国，结果大败而归。接着赢政又下令由王翦为大将军，率兵六十万再次伐楚。王翦进入楚境后吸取李信轻敌冒进的教训，采取屯兵练武，坚壁不出麻痹敌人以逸待劳的战略。
一年后秦军适应了楚地情况，士气高昂体力充沛；而楚军斗志日益松懈加上粮草补给不足，打算东撒。王翦抓住时机一举重创楚军主力，并长驱直入挺进楚国内地，楚军统帅项燕身死。
公元前223年秦军攻占楚都寿春(今安徽寿县)，俘虏了楚王负刍，楚国灭亡最后只剩下齐国了。齐王苟且偷安长期屈服于秦国，与秦国签订了互不侵犯的君子协定，既不与他国结盟也不加强军备。直到秦灭掉五国后齐王才意识到狼真的要来了，连忙下令加固城防，可惜为时已晚。
公元前221年王奔大军由燕南下，一举攻破齐国俘获齐王，建齐国灭亡。赢政用了整整十年时间扫平六国，在公元前221年建立了大秦帝国称始皇帝。
