韦晓宁 | 撰文
王晨 旧梦 | 编辑
很有可能，明年一个10亿美金单品药物的出现，和一家中国公司有关。来自肿瘤治疗领域最热门、如今已“卷”起来的CAR-T领域。
2023年7月20日，强生发布了2023Q2财报，与传奇生物合作的BCMA CAR-T疗法西达基奥伦赛上半年销售额1.89亿美元，高于去年商业化元年的1.34亿美元。这样的一个增速也给了市场一个良好的预期：预计今年销售5个亿，明年有望破10亿，峰值可能达到50亿美元。
这场合作的主角之一，传奇生物股价在次日大涨近8%，市值创出新高，达137亿美元（逼近千亿人民币）。
这家由本土CRO公司在2014年孵化的Biotech，它走的每一步都有点“非主流”。
一家在外企员工口中的“本土民营企业”，其总部所在地南京，与热闹的上海、苏州始终保持着一段距离，也很少看到其研发团队露面走穴。一度和当年资本热下的行业狂欢似乎毫无关系。
但如今，在医药生物市场下行之际，传奇的市值逆市迈上一个新台阶，同时发出去了至少3.5亿美金的再融资，似乎缔造了资本市场的一个新的“传奇”。
在几年前，它还是CAR-T领域没什么光环加持的普通公司，远不如背靠明星大公司的药明巨诺、复星凯特亮眼。传奇开始走进大众视野时，是在2017年。
如果没有那场主讲人“英文不太好，但数据惊艳”的ASCO会议上，在各种会议上淘金的跨国药企强生、BMS、诺华纷纷注意到传奇生物的CAR-T数据；
如果没有随后强生不拘一格、打破内部常规体系的最高级别授权，以超过其它大药企的速度，开始调研传奇的数据真实性；
如果传奇像国内一些Biotech一样，一定要主导合作后的临床试验、生产和销售环节；
如果，它合作的对象不是深谙FDA上市规则、全球化商业能力极其优异的强生；
那么，就不会有全球定价第二高、46.5万美元一针的CAR-T卖到10亿美元级别的故事——而如今国内两家售价120万人民币的CAR-T年销售刚过亿元人民币。
传奇的故事国内大多数公司都没法复制，我们只能去回溯故事里的传奇。
-01 -
一家CRO孵化出的细胞治疗公司
一切要从2014年南京的盛夏说起。当时，距离毕井泉那场正式点燃了中国创新药事业的改革还有1年时间，从加拿大归国的华人免疫科学家范晓虎，只想回国找一个工作。
生于60年代末的范晓虎，业内人对他的认知有以下几个标签： “接地气”、“相当自信”、“锋芒毕露”，活跃在南京与上海医药界的各类论坛和业界聚会上。
在21世纪初期，范晓虎就开始对免疫治疗产生浓厚的兴趣和信心，但全球学术界都还对免疫治疗的认知甚少，财健道报道，他也曾被人认为“激进”和“虚无缥缈”——这在制药界并不是个积极的评价。
彼时金斯瑞公司在两年前已从玄武区的紫金山，搬到30多公里外江宁区闹市的雍熙路，雍熙路附近有一条河叫前进河。金斯瑞虽然是国内最早布局CGT的公司，但“起了个大早，集还没来”，金斯瑞需要一些新的东西来带着公司“前进”。
2014年7月，范晓虎正式加入金斯瑞，成为公司的抗体蛋白工程负责人。半年后，传奇生物成立，金斯瑞给了他们一个临时办公室，后者在2017年才搬出。范晓虎和金斯瑞董事长章方良同时作为联合创始人，前者是技术研发负责人。
至于后来公司的管理权之争，范晓虎在西达基奥伦赛FDA获批的次月就离开了公司、创新业，又是另一个故事。今年2月，范晓虎的新公司Wondercel Therapeutics（湾岛细胞）宣布完成近亿元天使轮融资。
虽然属于科学家、创业者范晓虎的新征程已经开启，但他似乎从来没有停下对传奇的关注：微信朋友圈里，范晓虎从不遗漏转发关于传奇的新消息，最新一条是《千亿传奇》。
而在当年，范晓虎选择金斯瑞，除了“基因合成”这个看起来比较前沿的赛道可能发挥空间更大之外，更大的原因可能和他对南京的热爱有关——他从2007年起担任江苏省肿瘤医院和江苏省肿瘤研究所的客座教授。
而另一边，金斯瑞创始人、湖北人章方良曾是上世纪80年代的南京大学化学硕士，新世纪初他归国选择南京似乎也顺理成章。
二人各自从西安、武汉出发，分别去往日本、加拿大和美国求学工作，最终在南京汇合。此时上海张江药谷发展已经近20年、苏州BioBay近10年，反观南京生物医药谷的年龄才刚刚不到三岁——但“小地方”有小地方的好，愿意落户南京的生物医药人才，反复横跳的可能性更小，公司团队的稳定性更好。
2016年，金斯瑞的年收入刚超过1亿美元。当时的传奇生物从一个10人不到的研发团队、库房改建而来的试验室开始，没有什么投资，只是金斯瑞提供人力、实验室，让范晓虎用这些资源“试水”。
在各类新闻报道中，选择细胞治疗是范晓虎和章方良共同的决定。范晓虎曾是肾脏移植临床医生、免疫科学家，而这份经历似乎是给需要细胞回输的CAR-T产品的开发量身定制的。
应诺医药董事长郑维义认为，在化学合成曾是主流的国内环境下，有生物学背景的人才实属难得，这会在靶点发现和验证中起重要作用。传奇最终选择了BCMA这样一个基于B细胞作用通路治疗多发性骨髓瘤的靶点。
而在此之前，CAR-T已经开始崭露头角，2011年，宾夕法尼亚大学的Carl June 教授团队发表突破性论文，证实了CD19靶点CAR-T的显著疗效，诺华制药在次年跟进研究。
传奇的脚步也不慢。
诺华的CAR-T第一次获批后，传奇的早期数据也跟着出炉。“在35例复发或耐药患者中取得100%总缓解率”的结果，是业内人认为非常漂亮的数据。“基础研究扎实”，这是北恒生物CMO陈杰对西达基奥伦赛的疗效之所以能更好的解释，“数据非常漂亮，心服口服。”
不过，也是从诺华的第一款细胞疗法获批之后，全球生物医药领域也开始迎来了一波新的高潮：除了CGT之外，双抗、小核酸药物等新技术层出不穷，大分子药物正在巨幅放量，无论是海外还是中国，创新药都在不断落地新的成果。
而这种时候，全求范围内的生物医药公司们，也在寻求合纵连横，去找一些更高效的新药开发方式。出海这个概念，也慢慢开始走入大家的视野。
-02 -
大胆的出海前奏
一直以来，外资药企都羡慕的是中国患者多，以及对研究者发起的临床研究（IIT）管理较为灵活。而医学院出来的范晓虎，也很擅长把握这种优势。
在国内，范晓虎对母校西安交通大学附属医院较为熟悉，于2016年在国内提前取得了不错的治疗数据。而后，范晓虎就开始想把临床试验做到美国去，中美两地同时进行临床试验申请（IND），为产品出海提前做准备。
2016年，当国内Biotech还在大造Biopharma之梦时，在IND阶段就选择启动海外计划，这算得上是一个超前决定：在美国进行临床试验的成本可以达到国内的十倍，高达十亿美金。而彼时，既没有所谓的“内卷”推着大家往外跑，也没有FDA的某个主任的讲座中，给大家信心去大洋彼岸递新药申请（NDA）。
财健道报道中，为了争取母公司的支持，范晓虎与一位常驻加拿大的金斯瑞同事在2016年的冬天跑遍了美国新泽西和附近的几个州，寻求合适的合同加工外包机构（CMO）。
与此同时，范晓虎开始带着初步成果，开展与美国业界的交流。2017年5月中旬，刚参加完为时四天的美国细胞与基因治疗学会（ASGCT）年会，范晓虎感慨“总算可以回家了，时差好累人”。
他还不知道的是，短暂歇息后，他与中国的细胞治疗事业，即将迎来火箭一般的加速时段。他即将迎来的是2017年6月的美国临床肿瘤学会（ASCO）。
彼时的传奇名不见经传，甚至连自己的网站都没有，也不懂PR。但生物医药公司，临床数据就是最好的名片。
35例复发或耐药患者与100%总缓解率、远超同场会议上有同靶点产品的蓝鸟生物、外媒报道它是一鸣惊人的黑马、当场被强生公司的代表拦住，立即去总部交流、尽调、当年签约……从ASCO戏剧上演的传奇故事，几年来不断被媒体重复，津津乐道。
2015年改革前，中国的临床数据一度造假泛滥。传奇的路演，在苏州无人问津。而在2017年的ASCO会议上，尽管当场质疑声音不断，大公司们却在汇报后立即向传奇伸出了橄榄枝。
范晓虎后来对媒体表示，感谢这些专家的“识货”和信任，否则“我们还要走很多弯路”。
时任BMS肿瘤医学事务部高级总监的陈杰当时还专注在O药上，他回忆，他当时也在ASCO，但传奇做展示的那场会议上他并不在现场，而现场的热烈反映、质疑和提问，后来却不断传入他耳中。
当时对传奇的研发成果感兴趣的大公司，也包括当时已经手握一款BCMA CAR-T的BMS。陈杰和同事们研究了传奇的早期研发数据，“非常令人兴奋”“当然后面会有些常规的CAR-T副反应，也是有办法管理的。作为一个科学家，会觉得（这个结果）是完全有信心去往前走。”
在这场对中国公司的BD上，BMS的犹豫最终输给了突破决策流程、迅速与传奇展开谈判的强生。知情人士称，强生当时动用了全球的资源来评估传奇的项目，包括询问驻比利时的华人员工传奇生物在中国的情况。
在转去南京发展之前，金斯瑞实际是在美国新泽西始创——这是强生公司所在地之一。章方良由此和一些强生内部人士熟悉，这也为后来传奇和强生的合作埋下了信任的基础。
-03 -
一场商学院教科书级别的BD
在后续的谈判中，传奇并没有与大公司合作的经验。有经验的是强生，外界人感叹的是强生并没有“以大欺小”，有着国际药企的规范和成熟。
两者最终在2017年底达成一个比较公平的协议：首付款3.5亿美元，此后有多个里程碑付款；从研发、临床、生产、注册到商业化，传奇与强生共同参与；分成上大中华区7:3，全球其他地区5:5——从首付款到权益条件，创下中国药企出海纪录。
在业内人士看来，这是一个可以编写到商学院教科书中的BD案例，体现了具有成熟强大的临床、注册和商业化能力的跨国Pharma强生，是如何在CGT赛道已落后于人的情况下，发现璞玉后突破流程迅速出手，签订条件慷慨的协议，而后与一家初出茅庐、弹头锋利的研发型公司展开一场平等的合作。
在强生的加持下，临床方面，西达基奥伦赛先是分别获得中美IND批件，而后临床进展平稳快速地推进。1b/II期试验在美国的16个中心和日本的4个中心展开，数据不断更新，客观缓解率始终在95%以上，优于BMS/蓝鸟的同类产品20%以上。
良好的数据也换来了一系列新药注册“加速包”：2019年起，美国、欧洲、日本、韩国乃至中国的突破性疗法、孤儿药、优先药物等认定，向FDA提交生物制品许可申请（BLA），西达基奥伦赛一路过关斩将。直至2022年2月终获FDA上市批准，用不到5年时间，宣告出海成功。
商业化方面，海外市场，尤其是美国市场，是创新药最渴望销售的市场。强生在本世纪之初就开始布局多发性骨髓瘤，有蛋白酶体抑制剂、有CD38单抗，“再有一个CAR-T，基本覆盖了多发性骨髓瘤从一线到二线以后的治疗”。
这场合作，在MNC（跨国药企）眼里，传奇成了中国初创公司的范例，改变了既往国际对中国企业的印象，传递了这样的信号：可以和MNC合作的不仅是百济、信达，还可以是一些中国的Biotech，“中国的一些first in class数据还是非常靠谱的。”
在这场合作中，两者都有所得：传奇与强生的合作，积累了海外研发与临床、生产与注册、商业化的全流程经验；强生和传奇的合作，让它之后争取与其他Biotech合作的过程中获得了比起其它大药企更多的竞争优势，开始给Biotech们一种心理暗示： “与我（强生）合作，你会获得最佳权益，你的药可以成为全世界最好的药。”
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淮北与淮南的橘子
传奇和强生的合作，把药卖到了全球支付能力最强的市场。但中国的CAR-T，则又是另一个故事。
2021年以前，中国创新药还是license in的时代。药明巨诺与复星凯特分别在2016年、2017年建立，各自从海外引进早研产品而后进行开发、临床、注册，靶点CD19。
CRO孵化的本土公司与MNC背书的合资公司；license out 自研出海与license in 引进开发；海外市场与中国市场……传奇与前述两个公司，像镜面一样完全相反的路径，迎来了不同的商业化结局。
2021年，复星凯特、药明巨诺的CAR-T陆续在国内获批上市，售价分别为120万、129万。国内商保体系尚不成熟、医保支付能力有限，产品上市近2年，在商保的有限支持下，两家公司共卖出CAR-T近600个，“渗透率仅有6%左右”。
药明巨诺和复星凯特为中国细胞治疗行业提供了包括临床、上市流程、监管等方面的诸多经验，也为行业源源不断地输送着人才，包括后来的驯鹿生物CEO。
但长势还不错的树苗似乎没找到好的土壤。
2023年6月，驯鹿生物的BCMA CAR-T获批，成为中国第一个自主研发并在国内上市的细胞治疗疗法。有消息称，驯鹿的CAR-T定价仍会在百万以上，加之未来将会有科济、传奇的同靶点产品在国内同场竞争，相同适应证也有MNC有产品——驯鹿面临的市场挑战不可谓不大。
“在传奇没有商业化之前，大家都可以讲出海的故事，而现在我们不能讲故事了，只能靠商业化来证明自己。”上述其中一家国内细胞治疗公司的从业者说。
该从业者感慨，CAR-T可能是世界上现在最先进有效的抗癌药，但也因此成为世界上最难卖的产品——每个患者都是新患者，都得“量身定制”，不会有持续用药而达成的累计销量；制药成本高企，每撬动一个患者，都是在试图挑战支付压力的高山。
在美国，CAR-T在支付环节基本由商保覆盖，它的主要问题出在产品供应上，强生传奇在内的公司产品不愁卖，难的是供不应求、需要扩大产能；而在中国，支付端的问题难以短期内解决，压力便来到成本端。
可以大幅降低CAR-T、通用型CAR-NK与DC肿瘤疫苗制备成本的电转染技术，在中美都尚未获批，国内进展最快的尚在临床一期；
源头创新，研制不同于如今CAR-T“个人定制”特征的通用型疗法、从血液瘤适应证扩大到实体瘤，行业研发进展不佳，疗效、安全性、长期维持度之间难以达到平衡。
有临床研发从业者在2020从抗体领域转到细胞治疗领域，“刚进公司时大家都很亢奋，恨不得第二年就要做出来”。而现在他认为，细胞治疗通用型、实体瘤两个方向，研发到一个可以接受的程度，至少还需要十年时间。
如今，CDE还在审理传奇CAR-T在国内上市的申请，获批可能会在明年。有分析称，传奇的产品率先在美国而不是中国上市，有利于维持全球的定价体系。
也有人纳闷，比起驯鹿等销售团队早早做宣传、请专家站台，在正式销售前扩大自己的影响力，传奇的销售在国内如今却一点声音没有，“但换个方面想，从供应角度、商业化角度，（传奇）都没有着急的理由。”
“传奇的项目再拖三年，以他们自己融钱的速度，不靠强生，就是另一个故事了。 ”药渡集团董事长李靖曾在一场对谈中如何评价。
在其他人扎堆于已有靶点时基于科学选择新靶点，在license in的年代坚持让自研的好产品早早出海，这是一条充满冒险的路，无法设计，不投机是基础，但依旧需要好运气。
在曾经浮躁的中国创新药行业开始下沉落地的年代，在癌症病人最多的市场，传奇或许不可复制，但坚持一条更朴素的路，可能会出现另一个不同版本的“传奇”。
参考文献：
1、尹莉娜. 深度 | 首款出海的国产CAR-T是怎样炼成的
2、写意君. 写意讨论｜Biotech，从火起来到活下来
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