急性髓细胞白血病发生的重要事件——MSN R295C基因突变（克隆战争 Clone Evolution）

责编｜酶美

白血病是一种由造血干/系祖细胞染色体易位和/或基因突变所致的恶性病，而急性髓性白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）是成年患者中最常见的类型。该病的特点是大量白血病细胞在骨髓和血液中强势生长累积，并干扰正常血细胞的产生和发育。AML对化疗药物的高耐药性和高复发率，使该病的治疗成为一项巨大挑战。解析AML的发病机制，对AML的治疗具有重要临床意义。多年来，科学家们对AML发病原因进行了深入探索，发现了一系列致病相关的基因突变，并建立了AML发生的“二次打击学说”，即正常造血干/系祖细胞需要经历两次突变才完全转化成为白血病细胞。然而，两次打击事件各自在AML发展中所扮演的角色，以及它们之间的相互关系仍然是未解之谜。

瑞典隆德大学 David Bryder 教授领衔团队，长期致力于造血干/系祖细胞在正常造血中的功能、及正常细胞是如何发展成白血病细胞的研究。团队成员欧阳苑博士等发现了与AML进展相关全新的二次打击事件，近日该研究以：A somatic mutation in moesin drives progression into acute myeloid leukemia为题发表在Science Advances 上。

研究者探索在AML 形成之前的那段时间内，造血干/系祖细胞基因组所发生的改变，从而找到导致疾病发生的原因。在该团队自主构建的AML动物模型中，造血系祖细胞内导入的白血病相关融合基因“-MLL-ENL-”能够模拟AML发生过程中的首次打击事件。有意思的是，他们发现在该动物模型AML发展过程中存在 “克隆进化”（Clonal Evolution）和“优势克隆” (Dominant Clone)，这与临床上AML患者中的发现非常相似 (图1A,B)。这一发现使得作者们相信该动物模型能够非常完整地模拟人类AML的自然发病过程。

图1 AML中存在的“克隆进化”（Clonal Evolution）和“优势克隆”(Dominant Clone)

接下来，她们进一步探索了在AML发展过程中可能存在的其他重要因素/事件。通过全外显子测序，作者们发现了一些与AML发展有关的二次打击/突变事件。研究发现高达65.6%的AML病例存在位于 X 染色体上的 Moesin (MSN) 基因特定点突变-MSN R295C，这一发现也提示了AML发展过程中二次打击/突变事件的重要性。

在进一步的研究中，作者们更深入地揭示了MSN R295C突变在AML中的作用和功能。他们发现通过将该突变整合到疾病模型中，能够显著加速AML的进展，然而仅凭该突变本身并无法启动AML的发生。实验结果证明，该突变需要在首次突变事件的基础之上来发挥作用，不仅能够促AML的发展，并且对已经完成转化的AML细胞功能也至关重要。迄今为止，这种突变尚未在人类 AML 患者中广泛发现，但是在其他类型癌症患者中所发现的该基因相关突变，表明该基因突变可能在许多恶性肿瘤中扮演重要角色。此外，作者们对MSN R295C突变引起自身蛋白结构及功能改变，及其对下游靶向分子的调控也进行了深入探索。结果表明，MSN R295C突变的致病功能与RAS信号通路的激活密切相关。

通过靶向清除已经完成转化的AML细胞中的二次突变，能够显著降低AML细胞的恶性程度。这为 AML 的治疗提供了一种潜在的、新型的治疗方法。这些发现为AML进展速度的差异提供了一个合理的解释，提示获得这些二次打击事件所需要的时间可能对AML的发生和进展至关重要。

彻底阐明首次打击事件和二次打击事件在AML疾病发展中的机制，它们的发生及功能是如何相互影响的，它们作为新型靶标在AML治疗中的作用等问题仍然需要进一步的研究。上述问题无法在人类AML患者身上进行研究。因为AML患者在诊断时，白血病细胞已经完成转化并且携带了两次打击事件。在本研究中所采用的实验方法和策略，可以用来指导其他想要回答类似问题的研究者。所有使用动物模型的研究模拟的只是首次打击事件。而最终观测到的疾病发生，其实是两次打击事件的共同结果。二次打击事件，往往是在动物模型体内自行获得，很难被控制。然而，这并不一定意味着动物疾病模型与人类疾病之间的差异性。恰恰相反，尽管事件本身可能存在差异，但是它们对细胞功能所产生的影响极有可能是一致的。