2021年8月，首都医科大学附属北京儿童医院在遗传学知名杂志《Journal of Genetics and Genomics》上发表题为“Newborn screening with targeted sequencing: A multi-center investigation and a pilot clinical study in China”的研究论文。在国际上率先报道了下一代高通量基因靶向测序的新生儿筛查方案及其临床应用情况。该方案简称“NESTS (NewbornScreening with TargetedSequencing)”，意指将现有新生儿筛查方案“笼”在一起并“汇拢”我国严重致畸、致残、致死性遗传病基因，“一网打尽”。北京儿童医院郝婵娟研究员、郭若兰博士和胡旭昀博士为该论文的共同第一作者，李巍教授、倪鑫教授和郝婵娟研究员为该论文的共同通讯作者。
李巍副院长
新生儿筛查（简称“新筛”）始于20世纪60年代，旨在针对无症状新生儿，筛查可干预的先天性遗传代谢病如苯丙酮尿症等。目前不同国家和地区根据区域内疾病特点和卫生经济学等考虑，实施不同的利用生化或质谱等方法，检测代谢物或酶活性的新筛方案，但这些方案多数只涵盖几种或几十种疾病。由于所用的方法和技术不同，造成反复对新生儿进行足跟血采集，有时多达8~10个血斑，通常存在检验质量控制参差不齐、缺乏基因水平和临床确诊、对筛查阳性者缺乏有效管理等问题。能否只采集1~2个血斑，把这些筛查方案归在一起，又能涵盖更多的单基因遗传病，还能实施闭环管理，这是李巍教授所带领的团队2015年8月份开始着手攻关的课题。
该团队历经六载，研发了基于下一代测序技术（NGS）的靶向测序方案，NESTS（图A）。根据多年来北京儿童医院收治的遗传性罕见病患儿情况的摸底调查，结合罕见病数据库等，设计了针对我国遗传性罕见病特点的包含465个已知致病基因的Panel，用于对596种发病较早、发病率相对较高并且可干预的严重遗传病进行筛查。通过2013年起建立的福棠儿童医学发展研究中心妇儿专科医联体多中心协作组，对分布在中国不同区域8家妇幼保健机构的11,484名婴儿（图B），进行回顾性筛查发现，NESTS初筛阳性率为7.85%。进一步对初筛阳性新生儿进行随访发现，临床确诊率为12.07%。据此推算NESTS对新生儿的单基因遗传病诊断率为0.95%，表明单基因遗传病在新生儿出生缺陷中占有较大比例。
A. NESTS项目研发流程图；B.该研究11,484例样本初筛阳性频率最高的40个基因及区域分布。（IM:内蒙；QH:青海；HB:湖北；SD:山东；BJ:北京；GZ:贵州；GX:广西）
随后，研究团队进一步在北京儿童医院顺义妇儿医院募集了3,923名新生儿进行NESTS的临床评价试验。借助于新生儿遗传病智能决策支持系统，可将新筛报告的周期控制在11天之内；并对NESTS的实施效果和闭环管理进行综合评价，通过对220例接受过NESTS检测的新生儿父母的问卷调查发现，91.4%的受访者认为可从NESTS检测中获益，95.2%的受访者认为通过遗传咨询，对检测结果的焦虑得到缓解，并表示能接受反馈的致病基因携带者的信息。
该研究结果表明，在做好全流程闭环管理下，尤其是专业的遗传诊断和咨询团队，以及儿科分级诊疗体系的支持下，人工智能辅助的NESTS方案作为新筛的一线方案是可行的，并且具有良好的社会经济学效益。该方案的推广应用将有望改变目前中国新筛临床实践的现状。国务院《关于优化生育政策促进人口长期均衡发展决定》指出，要扩大新生儿疾病筛查病种范围，促进遗传性罕见病的早筛、早诊和早治，以有效降低我国出生缺陷率。据悉，首都医科大学附属北京儿童医院已将NESTS纳入成果转化项目，其推广应用将对我国出生缺陷三级预防发挥重要作用。
（通讯员：胡旭昀）
