1.对于没有玩过前作的朋友，想完全理解本作的剧情是不可能的，而对于玩过全系列的朋友，想理解本作的剧情也不是轻而易举的。
2.操作基本和原爆点一样。第一遍游戏没有难度选择，通关后可以选择高难度任务，操作指南可以参照《潜龙谍影：原爆点》操作详解。
3.地面翻滚的方法：趴下的情况下举枪，然后按往你滚的地方推摇杆，再按一下L3(不是按住)，摇杆方向不要放掉即可。
4.游戏存在很低几率的崩溃退出
5.游戏中的很多重要剧情都交由找到的各种磁带来负责讲述
6.在某些特定岩壁，斯内克可以像德雷克一样爬上去
7.游戏没有手动存档，只有检查点，因此并不适合短时间游玩
8.场景破坏自由度很高，瞭望塔也可以炸塌
9.反射模式可以让你在被发现的瞬间，可以进入慢动作来处理敌人，这会降低游戏的难度，也会影响任务评价，当然你可以在options中关掉这个机能
10.白天夜里敌兵配置不一样，晚上可以在营地看到睡觉的杂兵
11.佩戴头盔的敌人，他的头盔并不是装饰品，可以承受一次攻击，所以请尽量瞄准面部
12.经常通过爆头来完成任务的话，会大大增加敌人佩戴头盔的规模，经常夜间潜入的话，敌人会增加夜视仪佩戴，经常使用烟雾弹、催泪瓦斯的话，敌人会增加防毒面具的装配。
PS：接上一条，可以派遣战斗班干掉敌人的头盔仓库，断了敌人的头盔补给
13.MGS5 幻痛存在“真”结局，玩家需要先通关一遍，然后选择Hard难度完成全部任务，收集全部的收集要素，了解MGS故事线后若干年后的真结局的真相。
14.不接受任务也能在大地图各处进行闲逛
15.盘问敌人只能标记地图上的有价值目标，而不会让他们说出什么有趣的话
16.一定要玩过前作《潜龙谍影 原爆点》吗？虽说不是一定要玩，但是却值得一玩
