在2047年的未来世界，纽约城已被Nanodome笼罩，变身为一座热带雨林般的城市。树木葱郁、沼泽密布，河流湍急，构成了七个迥异且变幻莫测的生态区。《孤岛危机3》在此背景下展开，续写了二十年前《孤岛危机2》留下的伏笔。昔日的“先知”，其意识与纳米生化服融合后，现成为本篇的核心人物。
游戏揭幕动画揭示了惊人的真相：异形主脑尚存，且通过逆向连接向主角传递了未来地球遭受异形大军蹂躏的景象。赛可和反抗军同僚解救了被封印的先知，并告知CELL公司已通过能源控制称霸全球。一代猛虎队的战友们遭迫害，纳米生化服被剥夺，而阻止CELL的重任，现在落在了主角肩上。
纽约市，这个曾是故事发源地的城市，如今变成了CELL掌控下的异形能源实验场，气候巨变令其化为半热带雨林、半废墟的奇观。在这里，主角与CELL上演生死对决。尽管斗争取得进展，但主角深知，真正的敌人是潜伏的异形主脑。
随着对CELL能源垄断的冲击，主角发现提供能源的正是异形主脑。CELL不仅成了帮凶，其CEO也已被异形同化，为异形入侵铺平道路。在追寻中，主角解除了基因枷锁，同化于异形，发现了藏匿地下的异形首脑。经过激烈战斗，虽然射*了首脑，却未能阻止异形大军的降临。
ceph首脑
游戏的终章呼应开场动画，面对压倒性的异形力量，主角感到无力。最终，他选择借助卫星兵器，成功击毁异形战舰，却在坠回地球时，纳米装甲因大气摩擦燃烧，启动了基因*。
醒来的主角发现自己身处荒岛，纳米生化服不见了，肌肤却实现了纳米化。镜中的倒影揭示出，他就是队长大哥。走出小屋，面向大海，他进行了一番自我检讨，随后将猛虎小队的狗牌投向海洋。随着隐匿模式的华丽启动——得益于解开的基因枷锁——主角宣告了自己传奇的终结： “记住我，我是先知。”
”先知“
《孤岛危机3》以高潮迭起的叙事和情感丰富的角色塑造，将系列推向了一个圆满的结局，让主角与纳米生化服的合二为一成为了灵山岛上的绝唱。
