经济观察报 记者 张英 4月11日和12日，国产HPV（人乳头瘤病毒）疫苗龙头企业万泰生物（603392.SH）的股价又一次连续大涨，市值达到978亿元，距离千亿仅一步之遥。
4月10日晚，万泰生物宣布其研发的九价HPV疫苗已完成三期临床试验主要数据揭盲，初步分析结果符合预期，开始撰写注册上市申请资料。
万泰生物或将成为中国第一家、全球第二家能生产九价HPV疫苗的企业。
在万泰生物股价大涨的同时，智飞生物（300122.SZ）的股价连续下跌。这两家营收相差5倍的公司，市值仅相差1.7亿元。智飞生物是默沙东（MRK.NYSE）九价HPV疫苗的中国独家代理商。在业内看来，万泰生物与智飞生物在中国九价HPV疫苗市场的激烈争夺已不可避免。
HPV疫苗是全球唯一可预防癌症的疫苗，它所预防的宫颈癌是危害女性的第四大癌症。目前，全球一共有五款HPV疫苗在售，但只有一款是九价HPV疫苗。九价HPV疫苗可覆盖9种人乳头瘤病毒亚型，能预防92%的宫颈癌。
自2020年登陆资本市场以来，万泰生物身上的“HPV疫苗”标签一直亮眼。该公司研发的二价HPV疫苗在2020年上市销售。近年来，疫苗业务收入在万泰生物整体营收中的占比超过70%。其中，二价HPV疫苗是贡献主力。
不过，“绑定”了HPV疫苗的万泰生物也焦虑。4月8日，在万泰生物召开的2023年度业绩会上，一位投资者提问：默沙东九价HPV疫苗扩龄已经把二价HPV疫苗的商业价值“打到归零”，万泰生物是否感到了压力，整整挨打一年后是否有应对方案？
2023年，万泰生物出现上市以来的首次业绩负增长，其HPV疫苗销售收入同比减少了42亿元。对比前三年每年近乎翻倍的增幅，2023年的万泰生物更显失落。过去一年，万泰生物的股价由120元/股的高点一度滑落至40元/股。
万泰生物的实控人钟睒睒曾将天下企业分为两类：一类是卖“茶叶蛋”的，比如农夫山泉（09633.HK）这类快消品企业；另一类是造“原子弹”的，比如生物医药等高科技企业。造“原子弹”的企业能不能做好，主要看科技创新程度和是否处于行业领先位置。
现在，国内二价HPV疫苗市场已深度“内卷”，九价HPV疫苗有望成为万泰生物新的增长点。不过，与默沙东九价HPV疫苗刚上市时的热闹不同，2024年3月，经济观察报曾报道，从东部超大城市到西部多个乡镇，九价HPV疫苗不再一针难求，市场天花板隐约可见。同时，万泰生物还有很多“追兵”，多家国产企业的九价HPV疫苗已处于三期临床试验阶段。
在国内市场增长空间可探的背景下，万泰生物的另一条路是走向海外。
海外市场或许是星辰大海。一位了解国际疫苗市场的行业人士向经济观察报介绍，国产HPV疫苗在海外主要发力中等收入国家和低收入国家两大市场。潜在的挑战是，国产HPV疫苗在中等收入国家需要面对默沙东的竞争，在低收入国家需要想办法进入全球疫苗免疫联盟（Gavi）的采购名单。
一位研究全球公共卫生问题的资深专家称，与国外企业相比，中国HPV疫苗企业的优势主要在产能和价格方面，劣势是部分临床策略步伐落后。例如，世卫组织专家组在2022年提出，只接种1针HPV疫苗可以产生2针—3针同样的免疫效果。默沙东在2024年3月宣布启动九价HPV疫苗1针接种方案的临床试验，若试验成功，其九价HPV疫苗的价格或将降低三分之二。
这位专家还建议，中国HPV疫苗厂商应该与国际机构开展临床试验合作，以及公布上市后安全性数据，增强国际市场对中国疫苗的信任。这也是发力出海的所有中国疫苗企业的必修课。
押注九价
在全球市场，一共有五款HPV疫苗在售，分别是默沙东的四价及九价疫苗、葛兰素史克（LSE/NYSE:GSK）的二价疫苗、万泰生物的二价疫苗、沃森生物（300142.SZ）的二价疫苗。
“价”，代表的是疫苗覆盖的病毒细分种类，价越高，覆盖面越大。因此，相比二价HPV疫苗和四价HPV疫苗，九价HPV疫苗预防宫颈癌的比例更高，价格也更贵。
目前全球在售的九价HPV疫苗，是美国企业默沙东的佳达修9（Gardasil9）。佳达修9于2014年在美国上市，2018年在中国获批，定价为1298元/针，需要接种三针。
九价HPV疫苗一进入中国就引发了接种热潮，多次出现断货现象。2018年—2023年上半年，智飞生物九价HPV疫苗的批签发量接近5000万支，按每针1298元计，可获近650亿元的销售额。
九价HPV疫苗的狂热，挤压了二价HPV疫苗市场，尤其是在2022年8月，默沙东九价HPV疫苗接种人群由16岁—26岁扩龄到9岁—45岁女性后。
目前，万泰生物二价HPV疫苗的政府采购价已从329元/针下跌到86元/针。2023年，万泰生物的疫苗（以HPV疫苗为主）库存量同比增长91.6%；截至2023年末，库存量达到2983万支。
前述研究全球公共卫生问题的专家告诉经济观察报，在国际市场上，九价HPV疫苗是主流产品。以美国为例，在九价HPV疫苗上市一年多后，二价和四价HPV疫苗就被剔除了政府采购目录。
一个可对比的数据是，首家推出二价HPV疫苗的葛兰素史克，近三年的二价HPV疫苗全球销售额分别为1.3亿英镑、1.1亿英镑、1.2亿英镑，而默沙东九价HPV疫苗近三年的销售额分别为56.7亿美元、68.9亿美元、88.8亿美元。
佳达修9在中国上市前4个月，万泰生物开始做九价HPV疫苗的临床试验。万泰生物的股价多次伴随九价HPV疫苗的研发进展而上涨。
2020年8月28日，万泰生物九价HPV疫苗三期临床试验通过伦理审查，当天其股价涨停。2023年12月上旬，万泰生物称，九价HPV疫苗三期临床试验已经完成第8次访视。之后的8个交易日，万泰生物的股价连续上涨，涨幅超60%。
2024年4月10日晚，万泰生物宣布其九价HPV疫苗已按计划完成第8次访视的标本检测，完成试验数据揭盲并取得主要数据初步分析结果，主要结果符合预期。4月11日，万泰生物涨停。
按照传统的临床试验要求，万泰生物需要完成12次访视后才能申报上市，但在2023年7月，国家药监局药品评审中心发布的《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》提到，对于迭代疫苗（指企业基于第一代HPV疫苗研发平台开发的疫苗），可以一定程度简化或加速临床试验。
万泰生物的九价HPV疫苗作为迭代疫苗，拟采用12个月持续性感染终点进行注册申报，第8次访视时已经完成了12个月持续感染终点累积事件数。即万泰生物只需要完成这些事件数的数据分析、试验总结报告，就可以向药监局提交注册申请。
九价HPV疫苗不再一针难求
与默沙东九价HPV疫苗刚上市时的热闹不同，现在，九价HPV疫苗在中国已经不再一针难求。
尽管智飞生物认为九价HPV疫苗在中国市场的渗透率还很低，但经济观察报调查发现，过去排队两三年、高价找“黄牛”打九价HPV疫苗的现象消失了，多家社区卫生服务中心、乡镇卫生院都是“来了就能打”。
一位长期关注HPV疫苗的资深投资人士认为，默沙东借助智飞生物强大的销售网络，已将九价HPV疫苗推向中国广大基层，九价HPV疫苗市场的快速增长阶段已经过去，国产九价HPV疫苗可能面临上市即红海的局面。
在这片“海”中，智飞生物早以行业公认的销售能力做到了最广的区域覆盖。智飞生物拥有3359名销售人员（2022年），能为全国超过3万个基层卫生服务点提供“最后一公里”的服务。而万泰生物2023年年报显示，其销售人员是796人，不足智飞生物的四分之一。
此外，自研九价HPV疫苗的中国企业不仅有万泰生物，沃森生物、康乐卫士（833575.BJ）、瑞科生物（02179.HK）、博唯生物四家国内企业的九价HPV疫苗均已处于三期临床试验阶段。每家企业规划的九价HPV疫苗产能规模都不小。万泰生物规划的产能是6000万支/年，康乐卫士规划的产能是4000万支/年，瑞科生物的首期产能可达2000万支/年。而从整个HPV疫苗市场的盘子看，根据各家企业披露的HPV疫苗批签发数据，截至2023年底，中国HPV疫苗累计接种率（以9岁—45岁女性作为基数）接近20%。从全球来看，可参考的数据是，截至2020年，将HPV疫苗纳入免疫规划（由政府支付费用）的国家，其全程接种率平均为53%。若按53%计算，中国存量市场还有约1亿适龄女性未接种。不过，未来实际增长空间和速度还需要考虑免疫政策、疫苗价格、国人的疫苗犹豫等因素。
疫苗行业资深咨询师Stefano Malvolti等人受世卫组织委托于近期发表的一篇研究显示，目前全球HPV疫苗短缺的风险已显著降低，供应能力已基本能满足需求，预计2025年—2030年供应量极可能超过需求量。
某国产HPV疫苗厂商一位高管预判，在多款国产九价HPV疫苗先后上市后，HPV疫苗市场的竞争会逐步显现，面对这一趋势，同行们不应考虑价格战等恶性竞争，而应提前布局男性接种群体、补种加强针，以及国际市场。
出海有两条路
国内HPV疫苗增长的天花板隐约可见。在万泰生物2023年年报中，HPV疫苗的出海进展首次被放在经营情况介绍的开头。
万泰生物二价HPV疫苗是首支成功出海的国产HPV疫苗。2021年10月，万泰生物二价HPV疫苗成为继葛兰素史克二价HPV疫苗、默沙东四价及九价HPV疫苗后，获得世卫组织预认证的第四款HPV疫苗，这也成为万泰生物二价HPV疫苗进入国际市场的基础。
此后，万泰生物二价HPV疫苗在泰国、尼加拉瓜、摩洛哥、刚果（金）等近十个海外国家获得上市许可，目前已在其中三个国家实现了销售。
上述了解国际疫苗市场的行业人士介绍，国产HPV疫苗主要销往两类国家：一是可以自行负担疫苗采购费用的中等收入国家，比如泰国、印度尼西亚等；二是低收入国家（指年人均国民收入低于1810美元的国家），比如刚果（金）、阿富汗等，这类国家可以获得Gavi在疫苗采购、免疫计划实施方面的费用支持。
目前，万泰生物成功实现销售的三个国家——泰国、尼加拉瓜、尼泊尔，都属于中等收入国家。
上述行业人士介绍，在中等收入国家，万泰生物主要做的是公立市场，即政府采购。每个国家得挨个突破，需要耐心介绍产品的优势，找当地代理商合作。同时，部分国家有本地化生产的要求，所以万泰生物出海也需找当地生产商合作，这样才能在政府项目投标中获得加分。
他认为，万泰生物目前没有着重在中等收入国家私立市场发力，主要是因为做私立市场需要布局大量销售人员围着医生“打转”。这不是万泰生物一家企业的选择，整个行业的企业都很少大规模布局私立市场。比如，默沙东在中等收入国家配置的销售人员规模非常小，在这些私立市场的销售额也很小。在有着2.7亿人口的印度尼西亚，默沙东HPV疫苗每年在私立市场的销售数量不足5万支。
“走政府招标的好处是，不需要太多的营销推广费用。不过，这种方式中标价格较低，利润没有私立市场那么高。”这位行业人士说。
进入低收入国家不容易
与人们想象的不同，中国HPV疫苗进入低收入国家并不容易。低收入国家采购HPV疫苗的一般流程是：向Gavi提出采购需求，Gavi汇总所有低收入国家的采购需求后，统一和疫苗厂家签合同，采购费用由Gavi承担。
Gavi是一家总部位于瑞士的疫苗倡导机构，创始成员包括世卫组织、联合国儿童基金会、世界银行，以及比尔和梅琳达·盖茨基金会等。它的机制类似于全球集采，主要是为了解决跨国药企疫苗价格昂贵的难题。
“Gavi对低收入国家的疫苗采购选择起着关键作用。”前述了解国际疫苗市场的行业人士说，虽然疫苗企业也可以直接向低收入国家的卫生主管部门做宣传推广，建议这些国家向Gavi提出采购某企业疫苗的需求，但很多时候，企业不一定能找到与这些国家的沟通渠道。
据经济观察报了解，近期，有低收入国家的政府工作人员到万泰生物的工厂考察，该国人口规模近亿人。如果万泰生物后续顺利获得这笔订单，这将是万泰生物少有的通过直接推广拿下低收入国家订单的案例。
要进入低收入国家的主要渠道（进入Gavi的采购名单）并不容易，对刚刚走向国际的中国疫苗企业来说更是如此。
在Gavi最新的董事会成员名单上，28位董事中有4位来自疫苗企业，其中两位来自默沙东原HPV疫苗团队，另外两位来自印度和印度尼西亚的公司。这些董事中没有来自中国的代表。
Gavi每五年进行一次全球募资以用于新一轮疫苗接种计划。在2020年的捐款额排名中，中国排在全球第十八位。排在前两位的是美国和英国，其次是德国和盖茨基金会。
目前Gavi已经启动了2026年—2030年疫苗规划的募资工作。上述行业人士预计，2024年Gavi会启动HPV疫苗2026年—2030年的招标，2025年会完成与供应商的合同签署。“2024年是非常关键的一年，Gavi已经启动募资活动”。
