文丨十二楼的德安
编辑丨十二楼的德安
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前言《自然》杂志上有一篇文章，题为“合成生物学的五个硬道理”。从那时起，该领域取得了长足的进步。一些经济评论家已经表明，合成生物学具有非常巨大的工业潜力。
合成生物学的目标是使生物系统的工程变得更容易、更可预测。它还旨在使积累的生物系统知识标准化，使其在合成生物学设计过程中发挥作用。人们经常争论，生物系统不能像工程师考虑计算机主板或其他电子设备一样被考虑。
应用于这些工程学科的概念不适用于生物学。在简单的实践层面上这可能是正确的，但在概念和战略上存在许多共同点。
合成生物学基于模块化、标准化和表征的工程原则。生物系统中的背景依赖性问题以及新设计的遗传电路与宿主生物体之间的相互作用是合理的担忧。
合成生物学的一个重要目标是通过设计不与宿主系统相互作用的正交遗传电路或通过使用定向进化等生物过程来优化新设计电路的功能来控制复杂性，从而限制生物系统。
反对生物系统设计的另一个论点是鲁棒性。由于细胞高度适应并存在复制、进化和/或执行特定功能，例如在多细胞生物中，它们具有保护它们免受添加会扰乱其生存能力的遗传物质的机制。
例如，细菌利用宿主限制性修饰系统，其中外源DNA被细菌编码的酶快速降解。分子生物学家很早就发现某些克隆质粒中突变的随机积累，其产物在克隆过程中对细胞有毒，从而被宿主细胞突变。
对于合成生物学家来说随着时间的推移，自然宿主系统可能会损害所设计的合成生物电路的鲁棒性和功能性。合成生物学的目标之一是通过最小化其自然系统或通过定义宿主基因组的区域，甚至隔离的细胞区室来定义耐受合成生物学设计的宿主细胞，这些区域将在最小的宿主效应下掺入新的遗传物质。
这些区域可以被认为是“鲁棒性岛屿”，尽管新合成生物学回路的设计功能将对宿主的耐受性产生因果影响，但使用自然生物机制来指导快速进化或选择将能够建立更鲁棒的系统。
这也延伸到宿主系统的新陈代谢，因为任何复杂的合成生物学回路，例如多步生物合成途径，都会给宿主代谢过程造成负担。这种代谢负荷还将引起应激反应，从而再次影响新设计电路的稳健性。
合成生物学产业与基础科学尽管合成生物学有一个被该领域大多数人接受的明确定义，但对该领域的真正本质仍然存在相当高的误解。必须明确区分生命科学的各个领域和合成生物学本身。一个有用的例子是物理学和工程学之间的区别——物理学是工程学的基础科学。
合成生物学中使用的许多方法和技术都源自其他领域——这适用于生命科学和物理科学。例如，如果没有快速的基因测序和可靠的DNA合成，合成生物学就不可能实现。
其他示例包括计算机建模和计算机辅助设计技术的应用。在许多情况下，来自其他领域的方法是为合成生物学定制的。通过借鉴其他领域的经验相对较快地构建了技术基础。
这是合成生物学一个非常有趣的方面。该标题下至少有两个主要领域。第一个领域是直接适用于合成生物学的基础科学知识的应用。一个例子是将合成DNA引入给定的宿主细胞，例如大肠杆菌。选择目前用于合成生物学的宿主是因为已经积累了大量关于这些类型的细胞的知识，这些知识可直接应用于合成生物学。
第二个领域涉及零件或组件、设备和系统的概念。这种方法的一个例子是，生物系统的一个经过彻底研究的方面，纯粹是为了了解生物学而进行研究的现在被视为合成生物学装置的一部分。
这种方法基于这样的概念：天然存在的生物实体具有可应用于合成生物学设计的有趣特性。一个例子与报告者有关。
绿色荧光蛋白通常构成合成生物学装置的一部分，作为特定事件发生时间的可见指示器。GFP最初是在天然荧光水母中发现的。研究了它们的生物学，并鉴定和分离了引起荧光的蛋白质。
学术基础、生物知识和基础科学都是对合成生物学领域的投入。该平台技术可以应用于一系列应用领域。这主要是与工业应用相关的转化过程。为了使这一过程有效，需要开发新的工业工程方法并修改现有方法。
一个重要的例子是可编程生物工厂的开发——其中细胞被视为一个制造单元。为了实现这一目标，用于应用的宿主细胞需要针对特定应用进行优化。可编程生物工厂可以被认为大致相当于计算机控制的机器。
经过合成生物学设计过程修改的DNA是驱动宿主，即生物工厂，生产人类定义的产品的“软件”。这里，DNA包含许多相互连接的组件，合成生物学装置的DNA。当这种DNA被引入宿主时，它就会产生“装置”。在工业背景下，这个过程将产生产品。
术语“平台技术”是指一套可以应用于多个领域的工具和方法。要理解为什么这很重要，有必要考虑合成生物学的租户之一——模块化。与其他工程领域一样，这里的策略是标准系统可以由标准设备生产，而标准设备又由标准零件生产。
与部件性能相关的是两组信息——特征数据和有关实验和其他条件的数据。两组信息都与特定部件相关，并存储在注册表中。登记处可能包含DNA的物理部分；DNA部分序列将简单地以电子方式存储。注册表包括数据库。
标准零件、设备和系统的定义和生产依赖于构成平台技术的工具和程序。就零件和设备而言，这包括三个主要部分：宿主细胞、零件表征和DNA组装。
宿主细胞特定生物部分的运作必须在给定宿主的背景下进行。在合成生物学中，设备或系统设计的过程是在特定宿主细胞的背景下完成的。这意味着尽可能详细地了解宿主细胞。目前有许多细胞类型广泛应用于合成生物学，例如大肠杆菌、酿酒酵母和枯草芽孢杆菌。详细信息和数据存储在注册表中并针对特定部分使用。具体而言，生长特征、单细胞行为与群体细胞行为、代谢负荷和基本基因分析将是合成生物学中宿主细胞表征的关键方面。
为了遵循系统设计和模块化的原则，零件的属性及其功能行为必须得到非常好的表征。在准确的零件表征中，目标是确保该过程成为标准，以便在重现实验条件时，可以在多个不同的位置获得给定零件的相同表征数据。
通过系统化、标准化的方法，将了解有关部件-主机兼容性的信息，以便可以建立在给定主机内具有定义的功能行为的标准部件集。值得注意的是，合成生物学电路设计中的重要控制行为可以使用一小组生物部分进行编码。
在合成生物学设计中，DNA组装是一项关键技术，因为复杂的DNA编码设计需要组装多个DNA序列。功能结果的优化需要能够随机*DNA序列以筛选最佳性能。
在所有情况下，目标都是通过稳健的自动化装配方法来实现装配。具体组装方法的详细信息超出了本文的范围；两种最常用的方法是BioBricks和Gibson。
从概念上讲，合成生物学中生物装置的设计和构造包括通过标准部件的组装来构建装置。这种说法常常会导致误解，其中从标准部件构建标准设备的概念被认为是简单地将标准部件插入在一起，即所谓的即插即用。
这是对过程的严重过度简化；这不是合成生物学中发生的情况，事实上，也不是许多工程领域中发生的情况。虽然许多工程设备和系统确实是由标准零件和设备构建的，但连接过程通常需要仔细考虑。
接口是确保两个标准部件或隔离设备以明确定义的方式运行的过程，当它们结合起来时，这仍然是正确的。在工程学中，解决接口问题通常需要大量的时间和精力——在合成生物学中也是如此。
在生物设备或系统按照规范执行之前，设计周期会经过多次迭代。在合成生物学中，还有一个额外的重要因素是该过程的一部分，即人类实践。涉及领域广泛包括伦理、环境和社会问题。它构成了负责任的创新和设计的一部分。
到目前为止已经描述的平台技术——部件表征、宿主细胞和DNA组装。完善平台技术所缺少的部分是基于网络的信息系统。SynBIS就是这种系统的一个例子。
它不仅能够整合表征、宿主细胞和DNA组装信息，还能够整合模型和BioCAD工具。SynBIS具有四层架构，包括网络界面层、通信层、专业软件层和SQL数据库层。SynBIS将允许合成生物学界开源访问各种零件数据和模型。
其目标是，未来合成生物学设备和系统将由设计人员使用高级计算机代码来设计。由于合成生物学电路是由DNA序列编码的，因此有机会将这一过程进行计算。这个过程与计算机编程非常相似。
在基于软件的设计中，设计人员通常使用高级计算机语言。例如C 进行工作。然后，该级别的代码会自动转换为中间级别的代码，称为汇编程序。最后转换为机器代码。正在为与系统设计相关的合成生物学提出类似的方案。
已经有许多学术和商业软件包可应用于图表的各个模块。在不久的将来，这些以及其他用于合成生物学设计的软件包将被集成到SynBIS等信息环境中。
如前所述，合成生物学中的系统设计使用模块化、表征和标准化的工程原理。如果要准确地复制合成生物学装置和系统，就必须对其进行标准化。在分子生物学和生物科学中，一般来说，标准很少。
这也包括生物技术，尽管有标准方案，但在工程生物功能方面没有可以记录和研究人员之间交换的标准。合成生物学领域的标准制定工作正在进行中。目前正在开发三个——SBOL、DICOM-SB和JBEI。
SBOL本质上是一种信息交换标准，描述合成生物学中使用的DNA成分。在这种情况下，SBOL标准定义了：词汇表，一组首选术语，以及核心数据模型，一种通用计算表示形式。该标准的核心目前包括以下相互关联的组件：样本、物理DNA、零件、序列注释、序列特征、细胞、载体和组装格式。
目前正在研究开发DICOM标准的合成生物学扩展。DICOM是生物医学领域非常成功的标准，它包含了许多与合成生物学要求兼容的功能。
DICOM的另一个功能是存储和交换数据和元数据的能力。还可以合并基于网络的查看器。DICOM-SB和SBOL之间存在许多兼容性领域。
这项工作是联合生物能源研究所正在进行的工作的一部分，涉及他们的合成生物学小组。JBEI正在开发一个零件注册表以及BioCAD工具。使用自动化工具和高通量液体处理机器人从登记处组装零件也是该工作的一个特点。
这里描述的所有工作的共同特征是，它是在专业水平上进行的，即致力于实现合成生物学部件、设备和系统模块化、完全表征和标准化的情况。
合成生物学的策略是开发可应用于广泛领域的平台技术。应用领域需要在不同时间尺度的背景下看待：短，3-5年，中，5-10年，长，10年以上。这里重要的是区分应用项目的开发和在现有行业内建立新产品管道的能力以及新行业的发展。
在许多情况下的目标是尽早进入供应链。生物燃料就是一个例子。目前正在生产的生物燃料已经可以通过相对较小的变化进入供应链。从长远发展来看，合成生物学很可能有助于解决对石化产品的依赖。
合成生物学在从石油原料转向生物质原料方面发挥着重要作用。一个巨大的希望是合成生物学将带来更加环保的产品。利用包括废物在内的不同原料开发新能源。需要开发基于生物的等同物，例如生物塑料。
用于检测水中的寄生虫。由于采用了系统模块化设计方法，可以针对一系列应用修改基本设计。生物传感器还可以用作生物过程设计和优化的工具。在任何生物制造过程中，可以改变一系列条件以增加或减少所需产品的产量。
其中包括温度、pH值、溶解氧张力和关键营养素的可用性。在许多行业中，生物工艺开发的重点是对这些变量的组合探索，以确定哪种组合可以产生最大的产品产量。
生物传感器可用于辅助工艺开发，还可以更好地了解工艺变量如何影响细胞代谢，以便将来走向合理的工艺设计。监测与生产率相关的代谢物，作为最佳工艺条件的间接衡量标准。
该策略的优点是更具有普适性，因为大多数系统都会对某些代谢物感兴趣。葡萄糖、谷氨酰胺、氨和乳酸等代谢物在许多工业生产系统中都很重要，并且经常使用分析化学技术在线监测它们的利用率。
合成生物学还允许开发用于监测这些关键变量的基因编码解决方案，并且还允许测量细胞内浓度，这对于某些应用来说更具信息性。
与电子数字设备一样，生物设备的控制也需要时钟。受控生物振荡器领域多年来一直是合成生物学领域备受关注的话题。一个早期众所周知的例子是Repressilator，它由反馈环路中的三个基因组成——这实际上是一种环形振荡器，它使用绿色荧光蛋白作为报告基因。
为了使振荡器真正有用，在人类设计的生物设备中，它们必须在频率和幅度方面可控且稳定，并且具有高信噪比。自压制器问世以来， 人类进行了各种尝试来实现这一目标。
合成生物学是一个新领域，它基于标准化、模块化和表征的工程原理，并结合系统设计。
合成生物学的一个重要驱动力，实际上也可能是其起源的关键，是日益低成本和可靠的基因测序和合成方法的开发，这些方法正在广泛商业化。
工业化是合成生物学的一个重要终点。
无论合成生物学的相对经济增长数据如何，其经济影响通常预计将非常显著。
