大阪在江户时期人口最高达到五十多万，作为最大的物料集散中心，是全国第二大城市，但是由于明治初年废除了两替屋发行的商业卷等流通票据，导致经济混乱，很多商人害怕被政府征集资金纷纷逃亡，1871年废藩置县，又废除了大阪的经济命脉藏屋敷，再加上1872年取消了作为物资集散营运的株仲间，导致大阪的地位一落千丈，人口锐减到29万。
直到1885年大阪开始发展工业，以制造纺织为主，才让城市重新得以振兴，到1897年人口已经超过75万，城市面积也从15平方公里扩大到55平方公里。
在江户时代，大阪和江户、京都并列为“三都”，是日本人口最多的都市之一。据现在学者的研究，1650年时，大阪有人口约22万人；1750年时，有人口约41万人。1760年代时，大阪的人口数达到江户时代时的顶峰，之后转入减少。1850年时，大阪的人口有约33万人。1889年大阪设市时，有人口476271人。1920年时，随着市域扩大，大阪市人口增加到2114804人，超过东京成为日本最大都市。1940年时，大阪市有人口325万人，达到战前最高值。
第二次世界大战期间，由于政府强制民众疏散至农村地区，大阪人口大幅减少。战争结束时，大阪只有人口约110万人。1955年时，大阪市市域再次扩大，加上战后人口返回城市，大阪市人口回升到255万人。1965年时，大阪市人口数达到3156222人，是大阪战后人口最高值。此后由于郊外化的进展，大阪市人口转入减少。2000年时，大阪市的人口减少到2598774人。但是在2000年代之后，大阪府出现人口重新往大阪市内集中的趋势，人口数开始回升。2014年11月时，大阪有人口约268.7万人。
