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没有条件做实验？嫌生信内卷？
小云给你墙裂推荐另外2条路，“临床公共数据库挖掘”和“孟德尔随机化”~ ~
临床数据库挖掘的文章小云已经推荐过了（ps：感兴趣的小伙伴可以移步文末点击链接观看哦），这次就把目光聚焦在孟德尔随机化（MR）上，MR最近风头正盛，高分SCI文章频出，性价比超高，也是个不可多得的发文好途径呀！
在分享文章之前，先来科普一波——什么是“孟德尔随机化”？
孟德尔随机化分析（Mendelian randomization, MR）是一种近年来主要应用于流行病学病因推断上的一种数据分析方式。使用遗传变异作为工具变量，推断暴露因素与结局之间的因果关系，能有效克服混杂合反向因果问题所导致的偏倚。之所以称之为孟德尔随机化，是因为在工具变量的选择上，将遗传变异作为了工具变量。在孟德尔遗传规律中，亲代等位基因随机分配给子代，基因型决定表型，基因型通过表型与疾病发生关联，基因型看做是工具变量Z, 表型看做是暴露因素X, 疾病看做是结局变量Y（示意图如下）。
看完上面的介绍，小伙伴们对MR有个初步的了解了吧，下面就用一篇6分 的文章来实践一下吧！这篇文章分析比较简单，仅用4张图就搞定了6分 的文章，并且1个多月就接受了，这个发文速度和性价比都是相当高了，所以感兴趣的小伙伴抓住这个快速发文机会，赶紧吃一波红利！
题目：同型半胱氨酸、叶酸和维生素B12与骨关节炎的相关性:一项孟德尔随机化研究
杂志：Nutrients
影响因子：IF=6.706
发表时间：2023年3月
研究背景
骨关节炎(OA) 一种年龄和性别相关的疾病，以僵硬、疼痛和关节运动障碍为主要症状。同型半胱氨酸与叶酸和维生素B12呈负相关，是心血管疾病(CVD)和骨质疏松症等年龄相关疾病的独立危险因素。然而，关于同型半胱氨酸和相关维生素与骨关节炎(OA)的关系却知之甚少。
研究方法
1数据来源
骨关节炎的遗传数据来自GWAS研究，包括全部OA (177517个病例和649173个对照)和5个不同的OA部位(膝OA、髋OA、脊柱OA、手OA和拇指OA)。同型半胱氨酸（Homocysteine）、叶酸（Folate）和维生素B12（Vitamin B12）的相关的SNP同样提取自GWAS，详细信息见下表S1。
2工具变量的选择
SNP选择标准：1）独立的SNPs（r2=0.1，KB=10000），具有全基因组意义（p<5×10-8）；2) 非罕见的SNPs（MAF≥0.01）；3) 通过检查PhenoScanner数据库中的每个SNPs，确定与 潜在混杂因素无关的SNPs；4) 通过执行MR Steiger过滤测试，确定没有反向因果关系的SNPs。根据SNP选择标准，在MR分析中选择了同型半胱氨酸的11个SNPs，叶酸的2个SNPs和维生素B12的8个SNPs（表1）。
表1 同型半胱氨酸、叶酸和维生素B12的SNPs特征
3研究设计
应用双样本孟德尔随机化方法阐明同型半胱氨酸、叶酸和维生素B12对位点特异性OA的潜在因果影响（图1）。研究满足MR分析的三个主要假设：
1）工具变量（IVs）与暴露密切相关；
2）IVs不应与潜在的混杂因素相关；
3）IVs应该只通过暴露来影响结果。
图1 研究设计图
4MR分析方法
MR分析主要采用基于固定效应和随机效应模型的反方差加权(IVW)方法作为主要分析方法，并引入了多种敏感性和异质性分析方法，所有分析均使用R软件包“TwoSampleMR”进行：
- 加权中位数和MR-Egger方法对水平多效性做出了不同的假设，作为补充方法来测试主要分析的稳健性；
- Cochrane的Q值用于评估SNPs估计值的异质性；
- 应用MR-Egger回归中的截距和MR多效性残差和与异常值(MR-PRESSO)检验来确定多效性；
- 通过留一法来确定估计值是否由任何单个SNP驱动。
主要结果
1同型半胱氨酸对OA及其亚型的因果影响
IVW分析的固定效应模型显示，遗传预测的同型半胱氨酸与总体OA、膝OA和髋OA有因果关系，但与手部OA和拇指OA无关，与脊柱OA的因果关系非常接近统计学意义。随机效应模型显示了与固定效应模型相似的结果，显示遗传预测的同型半胱氨酸与总体OA、髋部OA和脊柱OA有因果关系，但与手部OA和拇指OA无关（图2）。
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图2 同型半胱氨酸对OA及其亚型的因果影响
2叶酸对OA及其亚型的因果影响
IVW分析的固定效应模型显示，遗传预测的叶酸与总体OA和脊柱OA有因果关系，但与膝OA、髋OA、手部OA和拇指OA无关。随机效应模型显示，遗传预测的叶酸与总体OA和脊柱OA有因果关系，但与髋OA、手部OA和拇指OA无关，叶酸与膝OA之间的因果关系非常接近统计学意义（图3）。
图3 叶酸对OA及其亚型的因果影响
3维生素B12对OA及其亚型的因果影响
IVW分析的固定效应模型显示，遗传预测的维生素B12倾向于预防膝关节OA，遗传预测的维生素B12与总体OA、脊柱OA、髋OA、手部OA和拇指OA无关。随机效应模型表明，遗传预测的维生素B12与总体OA、膝关节OA、脊柱OA、髋OA、手部OA和拇指OA均没有关联（图4）。Cochran's Q（PCochran's Q>0.05）、MR-Egger截距检验（Pintercept>0.05）和MR-PRESSO全局检验（Pglobal test>0.05）表明，除了维生素B12与髋关节OA的关联，没有异质性和实质性的水平多态性（表S5和S6）。
图4 维生素B12对OA及其亚型的因果影响
表S5 & S6 异质性和水平多态性检验
小结
这篇文章利用MR分析多个暴露因素（同型半胱氨酸、叶酸和维生素B12）与结局变量（骨关节炎）之间的因果，运用MR经典IVW数据分析方法和多种统计学方法，只需公共数据挖掘 分析，就直接发6分 文章，性价比之高已经相当高啦！如果你大样本量分析需求，或者想在临床、流行病学方向发高分文章，不妨试试这个省钱省时又省力的思路吧！
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