前言：美国白血病患者Emily 在CAR-T治疗帮助下实现痊愈的真实案例，鼓舞着全球的患者与血液病医生，CAR-T治疗在全球获得了前所未有的关注与发展。
中国的CAR-T细胞治疗走在全球前列， 越来越被广大血液科大夫及患者熟知和认可。我所在的团队在国内较早开展CAR-T治疗， 研究成果与治疗效果广受全球行业专家与患者的认可，越来越多的患者慕名而来，向我咨询病人的情况适不适合CAR-T细胞治疗。我想，作为一名长期奋战在CAR-T治疗和研究一线的医生，我有必要对白血病患者如何选择CAR-T细胞治疗做一个全面的科普。
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让我们先来了解一些基本概念，CAR-T, 又叫嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）细胞，通过基因修饰使T淋巴细胞表达特定的CAR，该细胞可以特异性识别靶抗原，*伤靶细胞。一定有患者会觉得这是天书，没关系，在这里，你只需要知道两件事：
第一， CAR-T细胞治疗是细胞靶向治疗，相较于传统化放疗，能够实现对癌细胞更精准的打击；
第二， CAR-T有两个关键要素：一是“细胞”，也就是免疫细胞T细胞，一是“靶”，也就是攻击的靶点。
让我向你一一说明：
T细胞：培育足够的精兵，上战场！
每个人的身体里都有与生俱来的“警察”—— T细胞，它是每一个人体内的正常免疫细胞，一旦发现“坏人”（肿瘤细胞），就围上去消灭它。
但很多时候，警察也会遇到问题，在肿瘤各种机制的蒙蔽下，T细胞很可能已无法识别体内的肿瘤细胞，更无法消灭它。
被蒙蔽的T细胞（图源：dzu-doodles）
为了发挥T细胞的作用，我们需要人为地在体外将一种只有肿瘤细胞身上有、但其他细胞和器官上很少出现的，具有高辨识度的特异性的靶子，让T细胞识别它、记住它，也就是找到针对这个特异性靶点对应的武器。这就是我们说的靶向治疗的原理。
从T细胞变身CAR-T细胞（图源：Club SciWri）
回到第一个问题，有了武器的警察，也就是CAR-T细胞，可以说是“精兵”，但敌人是强大的，没有足够数量的部队一样不能战胜敌人。因此，医生的重任是帮助病人培育出足够数量能够作战的精兵，所以，T细胞数目对打胜仗至关重要。
那么，这么多这么珍贵的T细胞从哪里来？一般用病人血常规中的白细胞数去评估。
但是，如果病人肿瘤负荷很高，外周血中往往有一定比例的肿瘤细胞——这样，即使患者的血常规满足条件，经过最终分选后，我们想要的T细胞数目也往往是不够的。因此，就有了对T细胞数量有保证的第二个指标，外周血的肿瘤比，对于外周血的肿瘤比例小于30%的病人，才有可能采出足够的T细胞。当外周血肿瘤比例高于30%时，医生会首先用化疗等方式帮助患者降低肿瘤负荷，达到标准后，择机进行细胞采集。
作战中的T细胞（图源：cen.acs.org）
军队的强大与否，除了看人数，还要看每一个士兵的状态，如果老弱病残士兵很多，那又如何在战场上*敌呢？同样，对于T细胞而言，数目足够的同时，也要求T细胞的功能正常。
在这场“征兵体检”中，医生会以末次化疗药物使用，作为是否可以做CAR-T细胞治疗的一个评估指标。化疗药不同于靶向治疗，在战场上是无差别攻击，好细胞和坏细胞一起*。如果末次化疗药物使用时间距离过短，T细胞功能在被化疗药物损伤后，还没来得及恢复元气，自然活性太差，那何谈去完成后面的CAR-T治疗任务。一般要求至少间隔7天以上，但是对于肿瘤疯涨和反复化疗时间很长的病人，由于情况特殊，医生会酌情处理。
选择靶点：在战场上找准敌人
既然谈到靶向治疗，那就自然需要明白，能用的靶子是什么，才能做到有的放矢。
所以对于每一个前来咨询的病人，我首先要求提供流式细胞学报告，最好是带着彩图——我需要从里面找到靶点，我们可以把它想象成敌人设立的碉堡，有的碉堡在明处，有的隐藏在深处。我们常见的攻击靶点，有CD19或CD22。
显微镜下免疫细胞与癌细胞的战争
急性B系淋巴细胞白血病的患者，绝大多数是CD19表达的（这里说的表达是全部细胞表达，即报告上写的CD19全表达）。这样的病人如果没有接触过CD19 CAR-T细胞治疗，我们一般建议做鼠源的CD19 CAR-T治疗。像我们团队的鼠源的CD19 CAR-T细胞治疗，病例数最大，使用历史最长，成功率也是最高的（90%以上）。
但对于鼠源CD19 CAR-T细胞治疗失败的病人，或者是外院CD19 CAR-T治疗失败的病人，而且他们往往不知道，自己做的是什么，就很难办了。
因为CAR-T细胞是人工改造的T细胞，不是我们身体里存在的，所以输进体内后，我们自己的身体也会像清除异己一样，尝试清除这些CAR-T细胞。如果我们不知道此前的情况，用了相同设计的CAR-T细胞再次回输，往往还没开始打肿瘤，就被自己身体的卫兵干掉了。
所以一旦遇到CD19 CAR-T细胞治疗失败的病人，不管是本院还是外院，我们都会先进行一系列评估，并且选择另外一个不同的靶点，比如CD22和CD20（当然，这时候还是要先看病人复发时的流式细胞学报告）。
超震撼！电镜下CAR-T细胞进攻白血病细胞（图源：mediadrumworld.com）
如果是没有上述其他靶点，且肿瘤还是表达CD19的病人， 那么复发后再次就诊是否选择人源的CD19 CAR-T细胞治疗就要非常小心。因为专利的原因，没有一个开展CAR-T治疗工作的团队会公布自己的序列，也就是武器的结构图，我们也就无从得知病人此前的治疗情况。万一这个武器的构造和我们团队的武器构造相似，那回输我们团队的CAR-T细胞，也没办法保证疗效。
2018年后半年，随着技术的发展，双靶点CAR-T细胞治疗越来越多（多CD19 CD22）。一方面，我还是肯定这个双靶点的优越性。但，一旦无效或者复发，当这样的病人出现在我面前的时候，我真的非常惆怅。如我上面所说，靶点一般只能用一次，这种双靶点，一次性用了2个靶位，剩下能选择的真的是太少了。更何况，我们无法去知道病人在外院输的CAR-T细胞的靶位设计跟我们是不是一样，也就无法保证疗效。
因为这样的病人越来越多，我们团队开始研发体外CAR-T治疗疗效评估体系，希望能通过该体系，事先知道病人输的CAR-T细胞是否和我们团队的相似，尽可能早地给予临床指导意见。
B系淋巴细胞白血病患者首先获益 其他类型白血病的CAR-T细胞治疗正在研发
（图源：medcomic.com）
根据发病缓急和白细胞类型，白血病可分为不同种类。图为急性淋巴细胞白血病，又可分为B系（B-ALL）和T系（T-ALL）
急性B系淋巴细胞白血病患者，能通过CD19 CAR-T、CD22 CAR-T细胞治疗获得很好的疗效，但其他的白血病的CAR-T细胞治疗效果就没那么好了。
对急性髓系白血病，特别是AML1-ETO阳性的病人，往往伴淋系表达，可能存在CD19表达。我们团队已用CD19 CAR-T细胞治疗成功治疗了4个这样的病人，均达到完全缓解。但没有以上成熟靶点的病人，CD123 CAR-T细胞治疗的疗效是需要去验证的，至少就现在全球报道的CD123 CAR-T细胞治疗的疗效都无法让人满意。此外，CD38 CAR-T治疗也需要临床论证，目前包括美国在内，也有一些临床试验在开展。
综上，CAR-T这种细胞靶向治疗方法，需要考虑“细胞”——T细胞的数量和功能，以及“靶向”——找到最适合自己情况的靶点，才能起到最好的作战效果。
