《Cell》：细菌的特定基因，既延寿又安康（细菌突变）

肠道微生物对健康的影响已经毋庸置疑。随着研究的深入，科学家们发现这些潜伏于宿主体内的“附加器官”与延缓衰老、延长寿命有关联。但是，具体哪些细菌基因、细菌代谢产物可以延年益寿呢？一直未有定论。

当地时间6月15日，来自于美国贝勒医学院王萌教授团队在《Cell》期刊发表了一篇题为“Microbial Genetic Composition Tunes Host Longevity”的文章，首次系统研究了共生细菌与宿主衰老的关系。他们惊喜发现：细菌中有多达数十个基因，在被删除后，能够显著延长宿主线虫的寿命！

这是王萌教授团队继4月底在《Nature Cell Biology》期刊发文揭示“微生物影响宿主脂肪代谢”之后的又一学术成果（详见：小世界大乐趣：探寻微生物影响宿主长胖的“暗号”）。这一次，他们将关注点放在“健康长寿”上，一个人类畅想已久却一直未曾真正实现的梦想。贝勒医学院博士后研究员韩冰是文章的第一作者。

为了深入剖析共生菌对宿主寿命的影响因素，研究团队选定一种微小的模式生物——秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）。“这种线虫可以在单菌种环境下培养，也就是说，其肠道菌群是完全可控的。这样的优势可以‘去繁从简’，避免直接面对成千上万种人类共生菌群，从而明确细菌种类和宿主健康之间的因果关系。” 韩冰解释道。

所以，与线虫共生的细菌只有一种，即大肠杆菌（Escherichia coli）。“我们希望找到与宿主寿命相关的细菌基因，明确其中的机制。”这是团队的初衷。

如何研究大肠杆菌所有基因对于宿主寿命的影响？王萌团队和微生物学家合作，利用近4000种单基因被敲除的突变体库，将它们分别提供给线虫，观察、记录线虫的生存情况。

如此庞大繁杂的工作之后，让研究小组欣慰的是，他们惊喜发现：数十个细菌基因在被剔除之后，宿主线虫的寿命显著延长！他们确定其中29个细菌突变体，可显著延长宿主10%-40%的寿命。

这29个促长寿细菌是否有益于宿主健康呢？考虑到肿瘤和神经退行性疾病是最常见、危害性最大的与衰老直接相关的疾病，研究团队选择了一个会发展出生殖腺肿瘤的突变线虫系以及一个转入人淀粉样蛋白（amyloid beta，与阿尔兹海默症相关的蛋白沉积）基因的线虫系，观察细菌突变体对它们的影响。

结果显示，在这29个促长寿细菌中，有一半左右能够同时大幅度缓解肿瘤扩增和蛋白沉积造成的伤害。这意味着，这些细菌突变体不仅能够延长生命时间，也能显著提高生命质量。

同时，这些与宿主寿命相关的细菌基因被证实参与多种调控衰老的信号通路，例如胰岛素信号通路（insulin signaling pathway）、雷帕霉素靶蛋白信号通路（mTOR signaling pathway）以及热量限制（caloric restriction）。这表明细菌能通过多种分子渠道对宿主的寿命产生影响。这些新发现的一系列细菌基因为将来开发新的“促长寿益生菌”提供了蓝图。

研究亮点图解：29个细菌基因突变延长宿主的寿命，其中5个造成CA多糖高产。

在这些寿命显著延长的细菌中，有两个细菌突变体hns和lon吸引了研究团队的关注，它们延长宿主寿命的机制与上述信号通路都没有关系。“我们猜测，这两个突变体的背后很可能存在一个尚未被发现的特殊机理。”韩冰认为。

通过和微生物学家的讨论、文献的查阅，研究人员发现，hns和lon基因分别通过控制基因转录和蛋白降解的方式，影响一种多糖的合成，即细菌荚膜异多糖酸（colanic acid，简称CA）。

CA是由多种单体组成的杂多糖。研究表明，这一特殊多糖的过量表达正是这两个突变体背后导致宿主长寿的直接因素。当人为给线虫喂食提纯的CA后，线虫的寿命显著延长。

值得注意的是，只有被线虫的肠道细胞所吞噬的CA大分子才能造成长寿。CA能影响线粒体的电子传递链活动，引发线粒体内的应激反应，并促进线粒体彼此分离。从这个角度说，CA是细菌影响真核细胞活动的“分子信使”。

令人兴奋的是，CA对其它种类的线虫，甚至果蝇，都同样保持着促长寿效应。而且，在哺乳动物细胞中，研究人员同样观察到了CA对线粒体分裂的促进作用。这表明，CA的分子机理很可能非常保守，这大大增加了CA能够被用来造福人类的可能性。

“近期两项研究都揭示了，线粒体在细菌和宿主真核细胞之间的桥梁作用。现在，CA的发现，更是被证实直接作为细菌和线粒体之间交流的分子信号。我们相信这些最新研究会带动更多类似分子信号的发现，从而为揭示线粒体功能调节新途径打下很好的基础。”王萌教授强调。

这一最新研究建立了“细菌影响宿主健康与寿命”的概念，发现全新延缓衰老的天然产物CA。同时，他们通过对CA机理的研究，提出新观点——“细菌代谢分子调节线粒体平衡”。

韩冰认为，CA对于人类的长寿作用需要借助于更大规模、更多的动物实验证实，但作为肠道菌群的一个天然代谢产物，它的安全性有着先天优势。

“我们对肠道菌群的研究，可以为我们在未来通过基因工程手段改造共生微生物提供方向，从而找到有利于我们健康的‘益生菌疗法’。”韩冰总结道。

Homeostasis of the gut microbiota critically influences host health and aging. Developing genetically engineered probiotics holds great promise as a new therapeutic paradigm to promote healthy aging. Here, through screening 3,983 Escherichia coli mutants, we discovered that 29 bacterial genes, when deleted, increase longevity in the host Caenorhabditis elegans. A dozen of these bacterial mutants also protect the host from age-related progression of tumor growth and amyloid-beta accumulation. Mechanistically, we discovered that five bacterial mutants promote longevity through increased secretion of the polysaccharide colanic acid (CA), which regulates mitochondrial dynamics and unfolded protein response (UPRmt) in the host. Purified CA polymers are sufficient to promote longevity via ATFS-1, the host UPRmt-responsive transcription factor. Furthermore, the mitochondrial changes and longevity effects induced by CA are conserved across different species. Together, our results identified molecular targets for developing pro-longevity microbes and a bacterial metabolite acting on host mitochondria to promote longevity.