多米诺式的“脑残运动”，是如何从牛传到人的？（最强大脑多米诺效应）

1986年10月，英国东南部的阿福德镇，一头奶牛突然倒地抽搐，口吐白沫，经历数天痛苦挣扎后凄惨死去。

闻讯而来的兽医告诉大家，这种神秘的疾病已经在全英国的牛群中肆虐了一年有余，但没人知道这病究竟因何而起，也无人知晓它如何传播。它就宛如是一个游戏人间的死神，率性地在全英国的牛当中随机收割。

由于发病的牛会出现种种精神错乱的症状，人们将这种奇怪的疾病称为“疯牛病”（Mad Cow Disease）。

从疯牛到病人

为了抵御这场陌生的瘟疫，人们把整圈整圈的牛驱赶到旷野上，将它们处死、绞成肉酱，然后丢进1000℃高温的焚化炉中。但即使这样，人们也无力阻止谜样的疾病在整个英国四处索命。真正的噩梦，到这里才刚刚开始。

1995年，英国爱丁堡，一名年轻人出现了和那些“疯牛”一样的症状，精神错乱，语无伦次，表情扭曲，举止怪异，最终在抽搐中慢慢死去。

从他开始，英国在短短数年内便出现了上百个相似的病人，医生将他们的症状称为变异型克-雅二氏病（Variant Creutzfeldt–Jakob disease，vCJD）。这些患者的共同特点是，都食用过疑似带有疯牛病的病牛肉。显然，某种诡异的病原体从疯牛身上通过肉传给了人。

瘫痪的病牛。图片：Dr. Art Davis / aphis.usda.gov

无论是疯牛病还是克-雅氏症，都有短则数月长则数年的潜伏期，而且当时几乎没有办法活体检测牛或人是否已经患病。

一时之间，人心惶惶。牧场主们猜忌着自己的牛是否已经携带疾病，而长期食用本国牛肉的英国人更是陷入了莫大的恐惧中。国际上，英国牛肉更是人人喊打，英国这个曾经的牛肉出口国甚至开始每年花上35亿英镑进口牛肉。

但这也没能阻止这种神秘的疾病向世界扩散。在之后的十年里，法国、西班牙、美国、加拿大、沙特、缅甸、日本等国都相继出现了疯牛病或变异型克-雅二氏病的报道。

与感染区民众和政府同样忧心忡忡的还有各国科学家和医生。对病人病畜的尸检发现，这些死者的脑子都变得千疮百孔，在显微镜下看宛如海绵一般——正是这种病变导致了患者的一系列精神和行为症状。所以，疯牛病、变异型克-雅二氏病以及其他相关病症又被统称为海绵状脑病（Spongiform Encephalitis）。

变异型克-雅二氏病患者的脑皮质切片染色，可以看到有大量的空泡样结构。图片：Teresa Hammett / CDC

随着检测的层层深入，科学家们发现，这些死者脑中总会出现一种极具辨识度的蛋白多聚体。那一刻，人们回忆起了一种极其冷门的病原体——朊病毒（Prion）。

丧尸化的蛋白质

要说人类已知表现最诡异、身世最神秘的传染性病原体，或许非朊病毒莫属。早在疯牛病事件之前，人类就已经对它有所认知。

在18世纪，德国的农民就发现有些羊会变得举止癫狂，它们似乎浑身发痒，会拼命地用木桩之类的物体摩擦背部，继而精神萎靡，绝食而亡。他们发现这种病症还有传染性，如果不将患病的羊单独隔离，就可能造成整个羊群严重感染。当地人将其称为“羊搔痒症”（Scrapie）。

因为发痒而摩擦背部，病羊背部的毛会出现严重的脱落。图片：UNITED STATES AGRICULTURAL RESEARCH SERVICE / flickr

1982年，美国神经科学家史坦利·布鲁希纳（Stanley Benjamin Prusiner）从患有羊搔痒症的病羊脑中分离出了一种前所未闻的病原体。

这种病原体既不是细菌也不是病毒，而是一个纯粹的蛋白质分子，其中没有任何DNA或RNA之类的遗传物质。他将这种病原体命名为“朊病毒”（Prion）。不过，朊病毒这个名字容易让人误以为它是某种病毒，所以也有学者建议将其翻译为朊粒或者朊毒体——这里要注意一下，朊病毒不是一种病原体，而是一大类蛋白质的总称。

区区一个蛋白质分子竟然可以在脑子里掀起这么大的风浪，原因说来也有些玄幻。

朊病毒本身没什么毒性，但它有一种特别的传播技巧。通俗点说，它是分子层面上的丧尸。以疯牛病为例，疯牛病的朊病毒如果与人类大脑中一个叫做PrP的蛋白质接触，就有机会让后者从一个普通上班蛋白质转变为与自己类似的朊病毒。这些变形为朊病毒的PrP蛋白从此再难平静，它们会疯狂地将其他普通PrP蛋白也转化为类似朊病毒。

朊病毒侵染示意图，绿色的是正常的PrP蛋白，红色的是被转化的异常PrP蛋白。图片：tecywiz121 / wikimedia

一般来说，任何细胞内部都有一套处理异常蛋白的机制，但在迅猛扩增的朊病毒丧尸的饱和打击下，这套机制会迅速耗竭。更糟糕的是，朊病毒之间还特别喜欢抱团，形成巨大的朊病毒多聚体，这不但加大了降解这些异常蛋白的难度，也会严重干扰细胞活动，最终*死它所在的那个神经细胞。

恐怖故事还没结束。神经细胞死亡裂解后，其中的朊病毒也会逸散出去，感染周围的神经细胞。于是，脑中的神经细胞们就会像末日中抵御丧尸的堡垒一样一个接一个沦陷——糟糕的是，神经几乎不可再生，死了就是死了。最终，大片神经细胞裂解，大脑被开出了一个个空洞，宿主动物也难逃一死。

由于每个人或牛脑中的PrP等蛋白都有一定区别，加之一些其他因素作用，它们对抗朊病毒的能力有的青铜有的王者。这也是为什么面对同样的感染条件，有的个体望风披靡，有的个体却安然无恙。

这种处处给脑子开窍的病原体，究竟从何而来呢？

朊病毒（红色）通过神经细胞的神经突，在细胞间传播。图片：NIAID

起源之谜

由于朊病毒没有基因，它的延续纯粹靠带坏别的蛋白质，玩的是精神传承的野路子，一般用来溯源的分子生物学工具都派不上用场。因此，人们只能从其他方面寻找蛛丝马迹。

目前已知的朊病毒几乎总在神经系统中作祟，这为揭示朊病毒的身世提供了关键线索。事实上，有很多神经疾病都会出现类似于海绵状脑病那样的神经大量死亡现象，比如阿尔茨海默病（俗称老年痴呆症）的根本原因就是与记忆相关的神经元大量死亡，帕金森病的典型特征就是大脑中一些负责传递运动信号的神经细胞成群崩溃。

与正常脑部（左）相比，阿尔茨海默病患者脑部（右）在皮质和海马体有明显的萎缩，脑室也有明显扩张，这些都严重影响了大脑功能。图片：Alzheimer's Disease Education and Referral Center

随着对这些疾病的深入研究，科学家发现，总有一些异常的蛋白质从中作祟。在家族性帕金森病中，一种叫做α-突触核蛋白（Alpha-synuclein）的蛋白质起到了关键作用。家族性帕金森病患者脑中的α-突触核蛋白偶尔会自发性地错误折叠，而变形的α-突触核蛋白又有一定几率诱导正常的同类蛋白也发生类似的错误折叠。

不仅如此，这些错误折叠的α-突触核蛋白还会彼此聚集成团，最终*死神经元。随着神经元裂解，这些变形的α-突触核蛋白又会被周围的神经元吸收，以此引发一场多米诺骨牌式的“脑残运动”。

这个剧本就很似曾相识了。随着研究深入，越来越多具有类似特点的蛋白质被发现，它们也往往都是一些神经疾病的幕后黑手。

答案似乎呼之欲出。

发生错误折叠的蛋白不断诱导正常蛋白的过程，就是发生在大脑中的多米诺效应。图片：Kurt:S / flickr

唯一的问题是，这些蛋白往往非常脆弱，一旦离开脑部环境就会迅速失去活性，只有将患病动物的脑浆直接注射到另一个动物脑中，才能有很小的几率让它们在不同个体间传播。

然而在演化的暴力穷举面前，一切问题只要有解，就注定会有解出来的那一天。

在巴布亚新几内亚，一些部落经常会爆发一种怪病，患者先是头痛、关节痛，并伴有四肢抖动，之后逐渐精神分裂，失忆，最终在狂笑中死亡。这被当地人称为“库鲁病”（Kuru）。库鲁病的传染依赖当地土著食用已故亲人尸体的习惯。后来人们发现，库鲁病的罪魁祸首也是错误折叠的PrP蛋白，只不过它和引发疯牛病的PrP并不完全一样。

也许就是在漫长的演化过程中，那些能够脱离脑部环境短暂存活，甚至还能抵御消化并穿透消化道与血管壁的蛋白质，演变成了后来的朊病毒。