编审专家：
汪明明 山东大学附属济南传染病医院 肝病科\感染科 主任医师
国家卫生健康委员会办公厅联合国家中医药管理局办公室于2020年3月3日更新了第七版方案。第七版方案新增了有关病理改变和重型、危重型临床预警指标的内容。第七版方案用于进一步指导全国科学规范做好新型冠状病毒感染的肺炎病例诊断和医疗救治工作。以下为诊疗方案摘录和更新内容解读。
一、前言部分
第七版方案增加描述：
通过采取一系列预防控制和医疗救治措施，我国境内上升疫情上升的势头得到一定程度的遏制，大多数省份疫情缓解，但境外的发病人数呈上升态势。
解读：
明确当前疫情形势：在我国疫情开始平稳之时，境外又处于上升阶段。
二、流行病学特点
传播途径
第七版方案增加：
由于在粪便及尿中可分离到新型冠状病毒，应注意粪便及尿对环境污染造成气溶胶或接触传播。
解读：
气溶胶是指悬浮于空气中的液体或固体微粒。含有病毒的飞沫核可以通过气溶胶的形式飘至远处。由于多个研究团队已在粪便和尿液中分离到活病毒，对于粪便和尿液中的活病毒的防护和处理必须引起重视。
三、病理改变
为第七版方案新增栏目，内容如下：
（一）肺脏
肺脏呈不同程度的实变。
肺泡腔内见浆液、纤维蛋白性渗出物及透明膜形成；渗出细胞主要为单核和巨噬细胞，易见多核巨细胞。Ⅱ型肺泡上皮细胞显著增生，部分细胞脱落。Ⅱ型肺泡上皮细胞和巨噬细胞内可见包涵体。肺泡隔血管充血、水肿，可见单核和淋巴细胞浸润及血管内透明血栓形成。肺组织灶性出血、坏死，可出血出血性梗死。部分肺泡腔渗出物机化和肺间质纤维化。
肺内支气管黏膜部分上皮脱落，腔内可见黏液及黏液栓形成。少数肺泡过度充气、肺泡隔断裂或囊腔形成。
电镜下支气管黏膜上皮和Ⅱ型肺泡上皮细胞胞质内可见冠状病毒颗粒。免疫组化染色显示部分肺泡上皮和巨噬细胞呈新型冠状病毒抗原阳性，RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性。
（二）脾脏、肺门淋巴结和骨髓
脾脏明显缩小。淋巴细胞数量明显减少，灶性出血和坏死，脾脏内巨噬细胞增生并可见吞噬现象；淋巴结淋巴细胞数量较少，可见坏死。免疫组化染色显示脾脏和淋巴结内CD4 T和CD8 T细胞均减少。骨髓三系细胞数量减少。
（三）心脏和血管
心肌细胞可见变性、坏死，间质内可见少数单核细胞、淋巴细胞和（或）中性粒细胞浸润。部分血管内皮脱落、内膜炎症及血栓形成。
（四）肝脏和胆囊
体积增大，暗红色。肝细胞变性、灶性坏死伴中性粒细胞浸润；肝血窦充血，汇管区见淋巴细胞和单核细胞浸润，微血栓形成。胆囊高度充盈。
（五）肾脏
肾小球球囊腔内见蛋白性渗出物，肾小管上皮变性、脱落，可见蛋白管型。间质充血，可见微血栓和灶性纤维化。
（六）其他器官
脑组织充血、水肿，部分神经元变性。肾上腺见灶性坏死。食管、胃和肠管黏膜上皮不同程度变性、坏死、脱落。
解读：
内容是基于刘良教授团队此前发布的尸检报告。
多脏器的细胞均出现变性，具体的病理生理过程尚不清楚。尚不清楚是个体因素、病毒直接作用还是间接作用所致。
肺内支气管黏膜部分上皮脱落，腔内可见黏液及黏液栓形成。
患者死前经历了弥散性血管内凝血（disseminated inravascular coagulation, DIC），所以在多个脏器的小血管内均能见到小血栓。DIC是人死前常见的病理生理改变。
电镜下支气管黏膜上皮和Ⅱ型肺泡上皮细胞胞质内可见冠状病毒颗粒。免疫组化染色显示部分肺泡上皮和巨噬细胞呈新型冠状病毒抗原阳性。这点说明该遗体捐献者即便接受了系统的治疗，在离世前肺部依旧存在病毒。
脾脏和淋巴结是人体重要的免疫器官。而脾脏和淋巴结内CD4 T和CD8 T细胞均减少，说明人体的重要免疫器官内的免疫细胞已被病毒大量消耗。
四、临床特点
临床表现
第七版方案增加：
部分儿童及新生儿病例症状可不典型，表现为呕吐、腹泻等消化道症状或仅表现为精神弱、呼吸急促。
患有新型冠状病毒肺炎的孕产妇临床过程与同龄患者相近。
解读：
通过分析大量儿童和孕产妇的临床数据，第七版方案增加了如上描述。儿童及新生儿的免疫系统与成年人有很大不同，例如，新生儿（出生天数＜28天）产生抗体的能力远不如成年人。并且新生儿、婴幼儿无法通过言语表达自己的身体不适，父母需警惕孩子的异常举动和表现。
实验室检查
第七版方案将病原学与血清学的检查归纳为：
病原学检查：采用RT-PCR和（或）NGS方法在鼻咽拭子、痰和其他下呼吸道分泌物、血液、粪便等标本中可检测出新型冠状病毒核酸。检测下呼吸道标本（痰或气道抽取物）更加准确。标本采集后尽快送检。
血清学检查：新型冠状病毒特异性IgM抗体多在发病3～5天后开始出现阳性，IgG抗体滴度恢复期较急性期有4倍及以上增高。
解读：
可以用来检测病毒核酸的体液有：上呼吸道分泌物、下呼吸道分泌物、血液、粪便等。
常用的病毒核酸检测技术：反转录聚合酶链反应（RT-PCR）、高通量测序技术（NGS）。
参与体液免疫应答的抗体：IgM是初次体液免疫应答中最早产生的抗体。IgG是再次体液免疫应答产生的主要抗体。
五、病例定义
疑似病例
第七版方案完善将流行病学史的“聚集性发病”定义为：
2周内在小范围如家庭、办公室、学校班级等场所，出现2例及以上发热和/或呼吸道症状的病例。
解读：
针对《中国-世界卫生组织新型冠状病毒肺炎（COVID-19）联合考察报告》中提及中国新冠肺炎的人际传播主要在家庭中发生，加之复工后，单位、公司聚集性发病的病例的增加，以及未来要面对的复学，国家卫健委在第七版中定义了聚集性发病。
第七版方案将临床表现中的淋巴细胞计数改变修改为：
淋巴细胞计数正常或减少。
解读：
新型冠状病毒感染后，淋巴细胞未必绝对减少。
确诊病例
第七版方案增加血清学证据：
血清新型冠状病毒特异性IgM抗体和IgG抗体阳性；血清新型冠状病毒特异性IgG抗体由阴性转为阳性或恢复期较急性期4倍及以上升高。
解读：
病毒的检测主要为病毒核酸测序和特异性抗体检测。检测方法的完善有助于增加诊断的准确性。
六、临床分型
第七版方案增加儿童重型定义：
儿童符合下列任何一条：
1.出现气促（＜2月龄，RR≥60次/分；2～12月龄，RR≥50次/分；1～5岁，RR≥40次/分；＞5岁，RR≥30次/分），除外发热和哭闹的影响；
2.静息状态下，指氧饱和度≤92%；
3.辅助呼吸（*、鼻翼扇动、三凹征），发绀，间歇性呼吸暂停；
4.出现嗜睡、惊厥；
5.拒食或喂养困难，有脱水征。
解读：
也会有重型儿童患者。
七、重型、危重型临床预警指标
为第七版方案新增栏目，内容如下：
（一）成人
1.外周血淋巴细胞进行性下降；
2.外周血炎症因子如IL-6、C反应蛋白进行性上升；
3.乳酸进行性升高；
4.肺内病变在短期内迅速进展。
（二）儿童
1.呼吸频率增快；
2.精神反映差、嗜睡；
3.乳酸进行性升高；
4.影像学显示双侧或多肺叶浸润、胸腔积液或短期内病变快速发展；
5.3月龄以下的婴儿或有基础疾病（先天性心脏病、支气管发育不良、呼吸道畸形、异常血红蛋白、重度营养不良等），有免疫缺陷或低下（长期使用免疫抑制剂）。
解读：
淋巴细胞是白细胞的一种，为免疫细胞的主力军，可分为T淋巴细胞（又名T细胞）、B淋巴细胞（又名B细胞）。如果淋巴细胞进行性减少，则说明在这场对抗病毒的战役中，病毒已先拔头筹。
C反应蛋白（CRP）和细胞因子白介素6（IL-6）是对炎症性疾病是比较敏感的指标。在炎症反应中，IL-6的升高早于其他细胞因子。IL-6升高的水平与疾病进展及严重程度相关。如出现上述两个指标进行性上升，提示发生或正在发生细胞因子风暴/炎症因子风暴的可能性大大增高。
八、病例的发现与报告
第七版方案增加疑似病例排除标准：
疑似病例连续两次新型冠状病毒核酸检测阴性（采样时间至少间隔24个小时）且发病7天后新型冠状病毒特异性抗体IgM和IgG仍为阴性可排除疑似病例诊断。
解读：
随着全国各地出现了越来越多的进行了多次核酸检测才为阳性的患者，国家卫健委统一作出了疑似病例的排除标准：病毒核酸检测 抗体检测，以图降低漏诊率。
九、治疗
一般治疗
第七版方案对氧疗进行补充：
有条件可采用氢氧混合吸入气（H2/O2：66.6%/33.3%）治疗。
抗病毒治疗
第七版治疗修改了磷酸氯喹的用量：
适用于18～65岁成人。
体重＞50kg患者，每次500mg、每日2次；
体重＜50kg患者，第一、二天每次500mg，每日2次，第三至七天每次500mg，每日1次。
解读：
据报道，磷酸氯喹在成人中的致死剂量2～4g，而且是急性致死，口服半衰期长达5～60天，半衰期中位数在21～30天。第六版方案里磷酸氯喹用量过大，国家卫健委在本版中进行了修改。
第七版增加了孕产妇的抗病毒治疗注意事项：
对孕产妇患者的治疗应考虑妊娠周数，尽可能选择对胎儿影响较小的药物，以及是否终止妊娠后再进行治疗等问题，并知情告知。
解读：
许多抗病毒药物，如利巴韦林、磷酸氯喹等都具有致畸作用，是孕产妇禁用的。因此孕产妇的抗病毒治疗需要考虑妊娠周数，不得已情况下，可能要终止妊娠。
重型、危重型病例的呼吸支持
有创机械通气
第七版方案完善为：
将肺保护性通气策略修改为：以小潮气量（6～8ml/kg 理想体重）和低水平气道平台压力（≤30cmH2O）进行机械通气。
增加高PEEP（呼气末正压通气）选项：在保证气道平台压≤35cmH2O时，可适当采用高PEEP，保持气道温化湿化，避免长时间镇静，早期唤醒患者并进行肺康复治疗。
增加：根据气道分泌物情况，选择密闭式吸痰，必要时行支气管镜检查采取相应治疗。
解读：
第七版方案完善了呼吸机通气的具体实践，并且危重型患者的终末气道痰栓的问题引起了广泛重视，所以本版强调了吸痰操作。
挽救治疗
第七版方案完善了体外膜肺氧合（ECMO）的应用指征、模式选择和撤机指征。
应用指征：①在FiO2＞90%时，氧合指数＜80mmHg，持续3～4小时以上；②气道平台压≥35cmH2O。
模式选择：单纯呼吸衰竭患者，首选VV-ECMO模式；若需要循环支持，则选用VA-ECMO模式。
撤机指征：在基础疾病得到控制，心肺功能有恢复迹象时，可开始撤机试验。
重型、危重型病例的循环支持
第七版方案完善了应用血管活性药物时的监测指标：
在充分液体复苏的基础上，改善微循环，使用血管活性药物，密切监测患者血压、心率和尿量的变化，以及动脉血气分析中乳酸和碱剩余，必要时进行无创或有创血流动力学监测，如超声多普勒法、超声心动图、有创血压或持续心排血量（Picco）监测。在救治过程中，注意液体平衡策略，避免过量和不足。
解读：
血管活性药是通过调节血管舒缩状态，改变血管功能和改善微循环血流灌注而达到抗休克目的的药物。包括血管收缩药和血管扩张药。这种药物的应用很考验医生的拿捏尺度。
重型、危重型病例的肾功能衰竭和肾替代治疗
第七版方案增加了肾功能衰竭和肾替代治疗：
危重症患者的肾功能损伤应积极寻找导致肾功能损伤的原因，如低灌注和药物等因素。对于肾功能衰竭患者的治疗应注重体液平衡、酸碱平衡和电解质平衡，在营养支持治疗方面应注意氮平衡、热量和微量元素等补充。重症患者可选择连续性肾替代治疗（continuous renal replacement therapy ,CRRT）。其指征包括：①高钾血症；②酸中毒；③肺水肿或水负荷过重；④多器官功能不全时的液体管理。
解读：
重症、危重症患者容易出现肾功能衰竭。
重型、危重型病例的血液净化治疗
第七版方案增加了血液净化治疗：
血液净化系统包括血浆置换、吸附、灌流、血液/血浆滤过等，能清除炎症因子，阻断“细胞因子风暴”，从而减轻炎症反应对机体的损伤，可用于重型、危重型患者细胞因子风暴早中期的救治。
解读：
血液净化治疗的目的是阻断细胞因子风暴。细胞因子风暴确实起到了加速疾病恶化的作用。
重型、危重型病例的免疫治疗
第七版方案增加了免疫治疗：
对于双肺广泛病变者及重型患者，且实验室检测IL-6水平升高者，可试用托珠单抗治疗。首次剂量4～8mg/kg，推荐剂量为400mg，生理盐水稀释至100ml，输注时间大于1小时；首次用药疗效不佳者，可在12小时后追加应用一次（剂量同前），累计给药次数最多为2次，单次最大剂量不超过800mg。注意过敏反应，有结核等活动性感染者禁用。
解读：
托珠单抗是是一种*人源化抗人白介素6（IL-6）受体单克隆抗体。IL-6是在炎症反应起重要作用的细胞因子。托珠单抗通过阻断IL-6和其受体的结合，从而减弱细胞因子风暴。
重型、危重型病例的其他治疗措施
第七版方案增加了儿童、孕产妇重型、危重型病例的处置措施：
Ø 儿童重型、危重型病例可酌情考虑给予静脉滴注丙种球蛋白。
Ø 患有重型或危重型新型冠状病毒肺炎的孕妇应积极终止妊娠，剖宫产为首选。
解读：
丙种球蛋白含有健康人群血清所具有的多种抗体，具有增强机体免疫力的作用。由于重型、危重型孕妇要应用多种药物，会增加胎儿致畸风险，因而应考虑终止妊娠。足月儿或早产儿应首选剖宫产，因为顺产时新生儿有感染病毒的风险。
资料来源
1.国家卫生健康委员会办公厅，国家中医药管理局办公室.新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）.北京.2020
