当人体器官出现严重病变或坏死，器官移植往往是唯一的救命途径。但是，现实是全球人体器官供体主要靠捐献，短缺严重。怎么办？利用经基因改造的猪器官开展异种器官移植，或许是一个可行的解决方案。近日，美国哈佛医学院宣布首次成功将来自一头基因编辑猪的肾脏移植到一位终末期肾衰竭男性患者体内，猪肾已在患者体内发挥正常功能，引发关注。
全球首次尝试
这位勇敢的患者名叫理查德·斯莱曼，来自美国马萨诸塞州韦茅斯市，今年62岁。除了处于肾衰竭终末期，他还患有2型糖尿病和高血压。2018年，斯莱曼好不容易等来了配型成功的人体肾脏，随后接受了第一次肾脏移植手术，手术由哈佛医学院外科教授兼麻省总医院莱戈雷塔临床移植耐受中心主任Tatsuo Kawai领导完成。但是五年后，斯莱曼体内来自他人捐献的肾脏出现了衰竭迹象，不得不再次接受肾衰竭的透析治疗，并需要定期去医院治疗透析并发症，而且透析效果越来越不理想。
一个猪肾脏即将移植到肾衰竭患者体内。（图片来源：nature官网）
2024年3月16日，在取得斯莱曼同意以及FDA“同情使用”许可的情况下，Kawai医生团队在麻省总医院为斯莱曼进行了第二次肾脏移植手术，这次移植的肾脏来自一头经过69处基因编辑的猪，由异种移植治疗公司eGenesis提供。eGenesis公司由哈佛医学院遗传学家乔治·丘奇（George Church）教授和他的博士后杨璐菡共同创立，主要从事异种器官基因编辑猪供体的研发和生产，目前该公司已累计获得近3亿美元的投资，成为全球异种移植领域获得融资额最多的公司之一。
成立10年以来，eGenesis公司已在基因编辑猪领域取得了一系列全球引领性科研成果，包括首次利用CRISPR/Cas9基因编辑技术培育出62个内源性逆转录病毒基因位点同步敲除的基因编辑猪，以及此次猪肾移植手术中用到的69基因编辑猪。此次使用的基因编辑猪主要进行了三类基因改造，第一类是敲除与猪细胞表面糖抗原合成相关的3个基因，这些糖蛋白是猪细胞的特有识别信号，移植到人体后容易引起超急性排斥反应；第二类是转入7个与排斥反应调节相关的人类基因，以便将猪细胞“伪装”成人体细胞，躲过人体免疫系统的“盘查”，第三类是59个猪内源性逆转录病毒基因位点，主要为了降低猪内源性逆转录病毒基因位点扩散到人体细胞的风险。
据该公司2023年10月发表在《自然》杂志的临床前试验结果显示，69基因编辑猪的肾脏被移植到灵长类动物食蟹猴体内，表现出良好的安全性和耐受性，并能发挥肾脏正常功能，以维持食蟹猴的生命，异种移植的猪肾在食蟹猴体内最长存活时间已超过两年，是同类试验中存活时间最长的记录，之前最长存活时间只有四百多天，eGenesis公司的实验结果表明猪肾用于人体移植的时机已经成熟。哈佛医学院的Tatsuo Kawai博士同样参与了这项研究。
在此基础上，Tatsuo Kawai领导的一个由外科医生、内科医生、麻醉师和护士组成的医疗团队对斯莱曼进行了长达4个小时的猪肾移植手术。当外科医生恢复猪移植器官的血流后，它立即变成了粉红色，并开始分泌尿液，这表明移植成功了。肾脏健康的另一个指标是血液中肌酐的水平，水平越高表明肾脏功能越差。在移植之前，斯莱曼血液中的肌酐水平为10毫克/分升，手术第四天后降到了2.4毫克/分升，医生希望能降至1.5毫克/分升，以接近或达到正常范围。斯莱曼目前正在接受免疫抑制药物治疗，状态良好，有望很快出院。截止到3月底，还没有关于其出现器官免疫排斥的报道，显示猪肾脏的功能基本正常。
虽然目前还不能确定猪肾脏能在人体存活多长时间，但这项研究无疑已经是肾脏移植历史上一项重大突破。Tatsuo Kawa对媒体表示，“这次移植手术的成功是数千名科学家和医生几十年来努力的结果。我们希望这种移植方法将为全世界数百万患有肾衰竭的患者提供一条生命线。”
在麻省总医院的一份声明中，斯莱曼表示，“我认为这不仅是一种帮助我的方式，也是一种为成千上万需要移植生存的人提供希望的方式。”
或有更多临床试验
的确，全球肾脏移植的需求巨大。据估计，仅在美国就有3600万人患有慢性肾病，其中约80万人患有终末期肾衰竭，这些终末期肾病患者要么需要换一个新肾脏，要么需要经过痛苦而漫长的透析来过滤血液中的废物，这种过程每次可能持续几个小时，每周会持续几次。但是，肾脏供体短缺非常严重，据器官共享联合网络数据显示，美国有超过10万人在等待器官移植，每天有17人在等待器官时死亡，而肾脏是需要器官移植中最常见的器官。据世界卫生组织统计，可供移植的人体器官严重短缺，目前全世界每年约200万人需要器官移植。2021年，世界范围器官移植数量达14.43万例，但仅约10%的患者等到合适的器官。
由于猪器官大小、生理结构和功能与人体同类器官相似，在无法获得人体捐献器官的情况下，猪器官被认为是最接近的替代品。经过一百多年的探索，以基因修饰猪器官为供体的异种器官移植研究已经进入临床试验阶段。
2022年1月，由美国马里兰大学医学中心外科教授穆罕默德·莫希丁（Muhammad M. Mohiuddin）和巴特利·格里菲斯（Bartley Griffith）领导的医疗团队为一名57岁的晚期心脏病男性患者大卫·贝内特植入了一颗基因编辑猪的心脏，猪心脏来自Revivicor公司，经过了10个位点基因改造。在移植后的最初几周内，贝内特没有出现急性排斥反应的迹象，但在移植发生的2个月后，他突然因心力衰竭离世。后来，科学家在《柳叶刀》上分析原因认为，其心力衰竭可能与抗体介导免疫排斥反应、抗排斥药物注射引发的副作用等因素有关，另外科学家还在猪心脏中检测到了猪源病毒，但没有外溢到人体组织中。
2023年9月，马里兰大学医学中心莫希丁等人开展了第二例猪心脏异种移植手术，58岁的心脏病患者在移植了一颗来自猪的心脏之后，一度恢复良好，并能自主说话且能坐起，不过该患者存活时间仅为40天。
加上最近的猪肾脏异种移植，目前全球只有三例基因编辑猪的异种器官移植临床试验得以开展。目前，美国纽约大学朗格尼健康中心、阿拉巴马大学伯明翰分校、宾夕法尼亚大学、马里兰大学等多个团队已成功将基因编辑猪心脏、肝脏和肾脏等器官移植到脑死亡患者体内，显示异种移植的器官均能发挥正常功能，具备在活的患者体内开展临床试验的条件。一旦找到同意开展异种器官移植的合适患者，这些团队将会推动更多的临床试验，进而获得更加理想的实验结果。
中国的异种器官移植
除了美国，中国、日本、德国等国家也在积极推进异种器官移植研究。从2013年开始，空军军医大学西京医院著名肝胆外科专家、中国科学院院士窦科峰团队与中科奥格生物科技有限公司合作，利用后者培育的多基因编辑猪，持续开展基因编辑猪异种器官移植探索研究，也取得了一系列重大突破。
据西京医院报道，2023年10月底，在窦科峰院士领导下，肝胆胰脾外科、整形外科、泌尿外科、心血管外科、麻醉科、骨科、眼科、神经外科的四十余位专家通力协作，首次将1只六基因编辑猪的肝脏、肾脏、心脏、腹壁、角膜、骨、正中神经等多个器官和组织，移植给7只受体猴。术后各个猪器官和组织功能良好，例如移植器官恢复血流后，移植肝脏随即可见胆汁流出；移植肾脏立刻产生尿液；移植心脏即刻恢复跳动、规律有力，这些令人振奋的试验结果为后期进行异种器官移植临床试验奠定了良好基础。
2024年3月10日，西京医院再传捷报，窦科峰院士领导的医生专家团队经过约9小时的紧张手术，首次将一颗重约700克的基因编辑猪肝脏移植到一名50岁的脑死亡男性体内。在随后的10天观察期内，移植的猪肝脏在人体内能够发挥生理功能，每天可正常分泌约30毫克胆汁，移植肝脏穿刺病理显示未见排斥反应，表明基因编辑猪肝脏可有效替代人类肝脏。该项研究是全球首例基因编辑猪异种肝脏移植临床试验，《自然》杂志将其称为全球异种器官移植领域的里程碑成果，表明我国基因编辑猪器官异种移植已达到国际领先水平。
据《自然》杂志报道，窦科峰院士团队计划在今年晚些时候开展另一项类似的临床试验，他们将在移植猪肝脏之前移除脑死亡受体自身的肝脏，以评估猪肝脏能否在人体独立发挥功能。
由于这些异种器官移植临床试验的鼓舞，预计在未来几年，美国、中国和欧洲将有更多的异种移植用于临床死亡的人，或者出于同情的原因用于等待器官移植的绝症患者，异种器官移植临床应用有望进一步加快。
南方周末特约撰稿 汤波
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