面对出现全小脑综合征的患者该如何诊断和鉴别诊断？
最新一期Neurology杂志临床推理系列报道了一例出现不自主运动、步态障碍和感觉过敏的中年男性患者，通过该病例，一起学学全小脑综合征的诊断思路吧。
翻译：倒影无痕
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第一部分
患者为37岁男性，右利手，因“进行性不自主运动、步态不稳和感觉过敏2.5年”就诊。患者诉头部和躯干持续不自主运动、严重言语障碍、吞咽困难、视力模糊和双眼各向复视。既往病史无特殊，无明显用药史，不饮酒。家族史值得注意的是一位叔叔因不明原因步态障碍于50多岁死亡。
查体示生命体征正常；MMSE 28/30；原位凝视可见左向方波跳动，扫视跟踪，双侧水平凝视诱发眼震，上视受限；明显的构音障碍伴讲话断续；余颅神经检查未见明显异常。静止和固定姿势可见头部和躯干存在幅度8cm、频率3-4Hz的节律性、振动性震颤；双手和双脚可见幅度3cm、频率3-4Hz（最高5Hz）的姿势和动作震颤；可见无自发性肌阵挛的惊跳反应。肌容积、肌张力和肌力正常，无肌束震颤；腱反射2 。四肢和躯干广泛感觉过敏。双侧肢体（下肢重于上肢）辨距不良；双侧运动障碍和手指精细运动不协调（右侧重于左侧）；直立时严重躯干共济失调，站立时加重；宽步基。
问题思考：
1.定位诊断？
2.该进行哪些临床检测？
第二部分
患者表现为缓慢进展的全小脑综合征，累及言语、眼球运动，出现明显的躯干和四肢共济失调。全小脑综合征通常因感染或副感染、免疫介导或代谢病因所致。对于该患者，考虑到缓慢进展的症状，主要考虑遗传、代谢或免疫介导的原因，血管和感染性病因可能性不大。但弥漫性感觉过敏表明累及小脑以外部位，包括感觉传导通路任何部位。
系统性查体进一步显示弥漫性瘙痒、睡眠质量差、频繁觉醒、便秘和腹泻交替以及排尿困难。体重减轻20磅，无发烧或盗汗。饮食规律，无毒物接触史。
全血细胞计数、基本代谢谱、促甲状腺激素、维生素B12、维生素E、铁代谢谱、尿铜、组织转谷氨酰胺酶IgA和风湿病学谱均无异常。头颅MRI平扫显示孤立性弥漫性小脑萎缩（图1A-B) 。副肿瘤谱（amphiphysin、Ma2/Ta、CV2.1、Ri、Recoverin、SOX1、Titin、Yo、Hu、GAD65 和Tr/DNER）阴性；血清和脑脊液（CSF）细菌和病毒培养均为阴性。CSF检查显示蛋白升高和寡克隆带阳性。胸部、腹部和骨盆增强CT以及氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描未发现恶性肿瘤。针对Friedreich共济失调和脊髓小脑共济失调1、2、3、4和6型的靶基因检测显示frataxin基因中存在杂合性三核苷酸扩增，另一个等位基因上存在点突变。
问题思考：
1.上述结果可以解释患者的症状吗？
2.还需考虑哪些其他检查？
第三部分
弥漫性小脑萎缩的鉴别诊断范围很广，包括中毒、神经退行性病变、遗传性小脑共济失调、副肿瘤变性和感染性或炎症性小脑炎。
Friedreich共济失调（FA）是最常见的遗传性共济失调，通常由染色体9q13.2上的frataxin（FXN） 基因中的纯合GAA三核苷酸扩增所致。大多数患者在20岁之前发病，GAA扩增越多，发病年龄越早。虽然真正的杂合子无症状，但复合杂合子（如该患者）和GAA扩增较小的患者可能会出现迟发性Friedreich共济失调（LOFA），通常在20岁之后发病。LOFA的表现类似于FA。无论发病年龄如何，通常都可见脊髓萎缩，但LOFA可能有小脑蚓部萎缩和第四脑室扩大。对于年轻人出现进行性共济失调，LOFA应考虑。
许多神经退行性疾病如阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、额颞叶痴呆、多系统萎缩和进行性核上性麻痹等都可能出现小脑萎缩。考虑到患者的年龄、认知保留以及缺乏其他标志性临床或影像学特征，也无酒精、药物或其他毒素暴露史，上述疾病的可能性不大。因此，该患者主要考虑遗传性小脑共济失调、副肿瘤性小脑变性和免疫介导的小脑炎。感觉过敏和自主神经功能障碍提示系统性受累或合并其他病变。
10个月后复查头颅和颈椎MRI增强显示弥漫性小脑萎缩在进展，脊髓无明显萎缩（图1C-E）。CSF的炎症性模式且存在全身症状，对于LOFA来说不典型。复合杂合突变是一种意义不明的变异，可能导致但不能完全解释患者的综合征。鉴于FA是一种无法治疗的疾病，需重点考虑其他潜在的可治疗性病因。
图1最初的MRI和10个月后复查的MRI。大脑MRI T2轴位（A, B）、颈椎MRI T2矢状位（C）和大脑T1矢状位和冠状位（D）显示10个月内有明显进展；脊髓无萎缩（C）。头颅或颈椎未见强化病灶（未显示）。
血清自身免疫性脑炎抗体谱回报抗二肽基肽酶样蛋白6（DPPX）呈高滴度阳性。患者为此接受口服泼尼松、IVIg以及利妥昔单抗等免疫抑制治疗。经治疗，惊跳反应明显改善，不自主运动和感觉过敏也得到短暂改善，但症状总体仍进展。患者为此接受了五次血浆置换（PLEX）治疗，其不自主运动、瘙痒和感觉过敏进一步得到改善，躯干和四肢共济失调略有改善，但仍无法独立站立，言语无改善。PLEX后6周症状保持稳定，患者为此计划进行维持PLEX和利妥昔单抗治疗。
讨论
2012年，Boronat等人描述了由靶向二肽基肽酶样蛋白6 (DPPX) 自身抗体介导的脑炎。DPPX是电压门控快速失活钾通道Kv4.2.5的调节亚基，其自身抗体与DPPX结合导致其表达减少，从而导致过度兴奋。
DPPX在海马、纹状体、小脑和肌间神经丛中高度表达，抗DPPX脑炎患者会出现一系列症状，包括认知障碍、运动障碍、小脑和脑干功能障碍，以及严重体重减轻的腹泻。既往病例系列报道的异常包括帕金森症、口颊舌运动障碍、震颤、肌阵挛、强直和惊跳症，也有体位性低血压和睡眠障碍的报道。据报道，中枢和周围神经系统的过度兴奋会导致癫痫发作、瘙痒、感觉异常。患者可能偶尔会出现类似于进行性脑脊髓炎伴强直和肌阵挛（PERM）或僵人综合征的表现。
抗DPPX脑炎症状通常在数月至数年内进展。由于临床特征为非特异性和神经影像学不显著，诊断通常被延迟。抗DPPX脑炎通常与肿瘤相关，特别是B细胞淋巴瘤。CSF分析可能显示细胞增多和IgG增加。抗DPPX脑炎的治疗包括免疫疗法，主要是皮质类固醇，其他治疗包括他克莫司、利妥昔单抗、IVIG和PLEX。在一项对53例患者的回顾中，48% 的患者在免疫治疗后出现明显改善。治疗开始的延迟可能与较差的结局相关。随着时间的推移，未经治疗的炎症可能会导致不可逆的萎缩。
原文索引：Dylan Meng, Aseel Alsalem, Christina Zhang, et al. Clinical Reasoning: A 37-Year-Old Man With Involuntary Movements, Gait Disturbance, and Hyperesthesia. Neurology published online March 29, 2022. DOI 10.1212/WNL.0000000000200514
