作者：罗文静
摘要
自身免疫性疾病可出现形式不同的睡眠障碍，包括发作性睡病、失眠、睡眠相关呼吸障碍等，严重时威胁生命。但由于目前临床上对免疫相关性睡眠障碍的认识仍相对不足，同时缺乏统一的诊治标准作为指导，容易导致漏诊和误诊。本文将围绕免疫相关性睡眠障碍的概念与分类、发病机制、临床特征、诊断及治疗做一综述，旨在加深临床医师对该类疾病的认识，有利于早期诊治。
近年来，免疫机制参与不同神经系统疾病的发病成为研究热点，根据异常免疫反应攻击靶点的不同，可出现相应的临床症状。其中，免疫相关的睡眠障碍逐渐进入学者的视野。在免疫、遗传、环境、心理等因素的共同作用下，中枢神经系统调控睡眠及相关神经递质的区域出现功能障碍时，临床可有发作性睡病、失眠、睡眠相关呼吸障碍、异态睡眠、睡眠相关运动障碍等表现，而由于认识上的欠缺，临床上容易忽视。本文将提出免疫相关性睡眠障碍的概念，对其分类、发病机制、临床特征、诊断及治疗做一综述。
一、免疫相关性睡眠障碍的概念与分类
免疫相关性睡眠障碍，是指与免疫因素有关的睡眠障碍。目前国内外暂未对其进行明确和统一的分类。Iranzo［1］在2020年发表的文章中建议将其划分为免疫介导的睡眠障碍及神经免疫性疾病的睡眠异常两大类。前者免疫因素是睡眠障碍的主要成因，机制相对明确，睡眠障碍是疾病最主要的表现，包括：发作性睡病、抗IgLON5抗体相关脑病及克来恩-莱文综合征（Kleine-Levin syndrome, KLS）；后者睡眠障碍是由免疫和其他因素共同参与所致，机制未完全明确，睡眠障碍多作为疾病的伴随症状，主要包括多发性硬化（multiple sclerosis，MS）、视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMSOD）、吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）、副肿瘤综合征［抗Ma2抗体相关脑炎、抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）抗体相关边缘性脑炎、莫旺综合征、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl- D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎、副肿瘤性小脑变性］等［1, 2］。两种分类之间无绝对界限，可能存在重叠的地方，此外，随着未来研究的深入，可能会出现分类上的调整。
二、免疫相关性睡眠障碍的机制自身免疫性疾病与睡眠障碍间是复杂的多因素关系，不同疾病睡眠障碍的发生机制也有所不同。目前有关免疫相关性睡眠障碍的机制可能为：（1）异常的细胞免疫或体液免疫导致神经系统调控睡眠/觉醒的区域（如下丘脑、脑干、大脑皮质等构成的上行激动通路，蓝斑核、中缝核等核团）及相关神经递质系统功能受损；（2）自身免疫性疾病与睡眠存在共同危险因素，如遗传易患因素、病毒或细菌感染、疫苗接种、潜在肿瘤、代谢异常等，增加了两者间的关联；（3）疾病进程（如疼痛、痉挛、瘙痒、麻木等临床症状）、社会心理因素（如焦虑、抑郁）、治疗（如药物、器械）干扰睡眠；（4）不同睡眠障碍之间的相互影响；（5）其他未知的免疫学因素作用等［1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10］。
三、免疫相关性睡眠障碍的临床特征
免疫相关性睡眠障碍可表现为发作性睡病、过度睡眠、失眠、阻塞性或中枢性睡眠呼吸暂停（obstructive or central sleep apnea，OSA/CSA）、不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）、周期性肢体运动障碍（periodic limb movement disorder，PMLD）、快速眼球运动期睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）等［1, 2, 5］。然而，不同自身免疫性疾病的睡眠障碍在患病率、人群分布、临床症状、严重程度等亦存在差异。以下将分别根据不同疾病进行侧重介绍。
（一）免疫介导的睡眠障碍
1. 发作性睡病：现认为发作性睡病是一种免疫介导性疾病，可有白天过度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）、发作性猝倒、睡眠瘫痪、睡眠幻觉“四联征”，分为Ⅰ型和Ⅱ型两种类型［1, 11］。两者均表现为至少3个月的EDS，多次睡眠潜伏期试验（multiple sleep latency test，MSLT）显示睡眠潜伏期≤8 min，出现2次及2次以上睡眠始发快速眼球运动期（REM）睡眠。两者区别在于Ⅰ型伴有猝倒及脑脊液下丘脑分泌素-1（hypocretin-1，Hcrt-1）水平降低（≤110 pg/ml或小于参考值的1/3），Ⅱ型无猝倒且Hcrt-1水平>110 pg/ml或参考值的1/3［11］。研究发现，人类白细胞抗原（human leukocyte anigen，HLA）-DQB1*0602与发作性睡病密切相关，此外，甲型H1N1流感病毒或链球菌感染、疫苗接种可致发作性睡病的发病率升高［1, 2］。值得注意的是，除了特发性发作性睡病，越来越多证据表明发作性睡病可继发于MS、NMSOD、抗Ma2抗体相关脑炎等神经系统疾病［1, 2, 6, 12］。
2. 抗IgLON5抗体相关脑病：抗IgLON5抗体相关脑病是新近认识的一种极为罕见的自身免疫性疾病，患者血清或脑脊液IgLON5抗体阳性，发病的中位数年龄为64岁（46~83岁），呈慢性进展性病程，以异态睡眠和睡眠呼吸暂停为主要特征［3, 13］。同步视频多导睡眠图（video-polysomnography，V-PSG）显示非快速眼球运动（NREM）期或REM期睡眠行为异常，表现为频繁的肢体运动、整理物品、打电话等［3, 13, 14］。还可出现失眠、EDS和喘鸣等睡眠障碍［1, 13］。此外，可伴随延髓功能障碍、共济失调、自主神经功能异常、帕金森样症状、舞蹈症、眼动异常、认知障碍等表现［3, 13］。病理示脑干被盖部、下丘脑等部位神经元丢失和大量磷酸化tau蛋白沉积，无明显炎性细胞浸润，提示本病在免疫和神经变性间存在交叉联系［3］。患者HLA-DQBl*0501，尤其是HLA-DRBl*1001基因频率显著高于正常人群［13］。总体预后不佳，59%的患者最终死亡［13］。
3. KLS：KLS亦称周期性嗜睡，以反复发作的严重嗜睡、认知改变、摄食异常及性欲亢进为特征，发作间期可完全恢复正常［11］。本病男性多发，人群患病率为（1~2）/100万，发病的中位年龄15岁（4~82岁），发病前可有前驱感染，大多数为散发病例，偶见家族性病例，现被认为是由免疫介导的疾病［4］。临床上易被误诊为发作性睡病，然而KLS患者发作间期无嗜睡，发作性睡病患者的嗜睡虽可出现较大波动，但不会完全消失。此外，应注意与精神疾病如双向情感障碍等相鉴别。
（二）神经免疫性疾病的睡眠异常
1. MS：MS常表现有视力下降、复视、肢体感觉/运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍。约60%的MS患者存在睡眠障碍［5］，40%左右的MS患者出现慢性失眠，包括入睡困难、睡眠片段化及早醒［1］。MS患者的RLS和PMLD发生率高于健康人群，前者为夜间睡眠时出现的双下肢不适感，迫使患者不停活动下肢，后者为睡眠时常见于下肢的周期性、刻板性运动［15］，两者均可导致入睡困难、睡眠维持障碍及白天嗜睡。MS睡眠相关呼吸障碍可有OSA、CSA及低通气综合征，以OSA较多见［5］。Kallweit等［12］回顾了26例MS发作性睡病患者的临床资料，患者伴或不伴有下丘脑病变及猝倒。此外，MS睡眠障碍还包括昼夜节律障碍、RBD、过度睡眠等［1, 5, 12］。
2. NMSOD：日本一项研究表明，在13例NMOSD合并下丘脑病变的患者中，12例表现为发作性睡病或过度睡眠，可同时伴随Hcrt-1水平下降、自主神经功能异常、下丘脑-肾上腺-垂体轴功能紊乱等表现［2, 6］。国内学者发现，NMOSD患者存在睡眠结构紊乱、睡眠呼吸障碍等［16］。结合血清水通道蛋白4抗体（aquaporin 4-IgG）阳性、其他核心临床特征及影像学典型表现有助于识别NMOSD。
3. GBS：一项针对GBS进行的PSG检测显示，患者急性期的总睡眠时间和REM睡眠时间减少，睡眠效率降低，入睡后醒来时间和周期性肢体运动指数均增加，伴有脑神经损伤和球部症状的患者呼吸暂停指数高［17］。另一项研究发现呼吸机的使用、麻木、焦虑和严重的肢体运动障碍是导致GBS患者睡眠障碍的主要因素，脑脊液蛋白浓度也与睡眠障碍有关［7］。
4. 神经系统副肿瘤综合征：（1）抗Ma2抗体相关脑炎：抗Ma2抗体相关脑炎常伴肺癌或睾丸癌，以边缘系统、脑干、间脑等部位损害为临床特点，表现为精神行为异常、凝视麻痹、记忆障碍、睡眠障碍等［1, 18］。其中，患者的睡眠障碍可有继发性发作性睡病、过度睡眠、RBD、睡眠结构紊乱等［1, 2, 19］。大多数出现EDS的神经系统副肿瘤综合征检测到Ma2抗体阳性［1］。（2）抗LGI1抗体相关边缘性脑炎：抗LGI1抗体相关边缘性脑炎好发于中老年男性，呈急性或亚急性起病，常见精神行为异常、记忆障碍和癫痫发作，亦可伴随睡眠障碍、面臂肌张力障碍发作、低钠血症等，10%的患者合并胸腺瘤，血清抗LGI1抗体阳性可确诊，MRI常提示颞叶内侧受累［1, 2］。睡眠障碍可表现为失眠、EDS、RBD和梦境行为等［1, 19］。（3）莫旺综合征：90%的莫旺综合征患者为男性，临床常见睡眠障碍、神经精神症状和神经性肌强直等，约40%的患者伴有肿瘤，主要为胸腺瘤［8］。其中，激越性失眠是莫旺综合征重要的临床特征之一，以严重失眠、不自主的肢体运动增多及梦样异常行为为主要表现［1, 20］。此外，患者PSG可见睡眠结构严重紊乱，如顶部尖波、睡眠纺锤波消失，N1期短暂的REM睡眠插入等［20］。本病多与接触蛋白相关性蛋白2（contactin-associated protein 2，CASPR-2）抗体相关，有时亦可检测出低滴度的LGI1抗体。研究发现在下丘脑、蓝斑核、中缝核等脑部区域，CASPR-2抗体多与神经纤维结合，而LGI1抗体则与分泌Hcrt的下丘脑神经元细胞体等结合［8］。（4）抗NMDAR脑炎：抗NMDAR脑炎好发于儿童和青年人，多数为女性，常与肿瘤相关，卵巢畸胎瘤多见，临床表现为精神行为异常、癫痫发作、记忆障碍等［1］，血或脑脊液中可检测到抗NMDAR抗体。有研究报道，成人和儿童抗NMDAR脑炎患者睡眠障碍的比例分别为21%［21］和48.3%［22］。其中，本病最常见的睡眠障碍是失眠［1, 21］。表现为完全性失眠的患者，有时类似于散发性致死性失眠［9］。多数患者出现中枢性低通气，严重时需要呼吸机辅助通气［1］。此外，患者还可表现为过度睡眠、RBD、睡眠-觉醒倒置、噩梦/夜惊、睡眠需求减少等［1, 21］。（5）副肿瘤性小脑变性：副肿瘤性小脑变性多见于成年人，女性稍多，特点为快速进行性的小脑受损症状（躯干和肢体共济失调、构音障碍、眼震），有时伴随睡眠障碍，患者血清或脑脊液中抗-Yo、抗-Tr、抗-Hu、抗Ro抗体等可呈阳性，其中以抗-Yo抗体最具特征性，提示乳腺癌、卵巢癌等妇科肿瘤［1, 18］。Vale等［10］报道通过临床和PSG检查证实副肿瘤性小脑变性患者存在RBD，表现为丧失正常REM睡眠时的肌张力抑制，而代以和梦境一致的运动。
四、免疫相关性睡眠障碍的诊断目前尚缺乏统一的诊断标准，以下诊断要点供临床医师参考。
1.存在睡眠障碍的病史及临床表现。
2.完善相关辅助检查：（1）血或脑脊液自身抗体检测；（2）睡眠相关量表、PSG、V-PSG、MSLT、脑脊液Hcrt-1、基因检测、磁共振成像、脑电图、神经电生理等检查；（3）血清肿瘤标志物、全身相关肿瘤及其他自身免疫性疾病的筛查；（4）必要时病理活组织检查。
3.明确睡眠障碍为特发性或继发性，若为后者，应注意寻找原发病。
4.免疫治疗对睡眠障碍有改善作用。
5.睡眠障碍符合2014年国际睡眠疾病分类第三版中相应的诊断标准［11］。
6.排除其他可能导致睡眠障碍的非自身免疫性疾病。
五、免疫相关性睡眠障碍的治疗
关于免疫相关性睡眠障碍的治疗，目前尚无标准化方案，治疗手段主要包括免疫治疗、非免疫治疗药物治疗及其他治疗。
1. 免疫治疗：包括一线和二线治疗。一线治疗包括糖皮质激素、免疫球蛋白、血浆置换、免疫吸附治疗；若一线药物治疗无效或效果不明显，可考虑二线治疗，包括：硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗、甲氨蝶呤等免疫抑制剂，MS还可考虑干扰素、醋酸格拉替雷、特立氟胺、那他珠单抗等疾病修饰治疗［1, 6, 7, 8, 9, 12, 13, 19］。
其中，免疫治疗睡眠障碍效果较好的疾病有：MS、NMOSD、GBS、抗NMDAR脑炎等［1, 6, 7, 9, 12］；其余疾病免疫治疗效果尚未完全确定［1, 4, 8, 10, 13, 18］。尽管部分疾病免疫治疗效果不确定，但对新诊断的病例予以免疫治疗仍可能有潜在的获益［1］。
2. 非免疫治疗药物：促醒剂（安非他命、莫达非尼、哌醋甲酯、羟丁酸钠、索非那非、Pitolisant等）、镇静/催眠剂、Hcrt替代物/拮抗剂/激动剂、抗焦虑/抑郁药物、多巴胺受体激动剂、铁剂、抗癫痫药、锂剂等［1, 4, 5, 15］。
3. 其他治疗：认知行为疗法、睡眠生理卫生技术、生活方式改变、肿瘤切除、放射治疗、化学治疗、呼吸机辅助通气、口腔矫治、Hcrt细胞移植、基因治疗等［1, 5, 15, 19］。
六、小结和展望
虽然现阶段免疫相关性睡眠障碍已逐渐被人们所关注和认识，但仍存在不少悬而未解的问题。未来研究方向包括：（1）重视自身免疫相关抗体筛查、Hcrt-1测定及睡眠监测技术等的应用，及早确立标准化和规范化的疾病范畴、诊断流程及诊断标准，以利于精确诊断；（2）实施科学的临床及基础研究进一步阐明睡眠障碍的免疫学机制和致病机制；（3）针对目前疗效不佳的免疫相关性睡眠障碍探寻新的治疗方法。临床医师如能早期识别、诊断和干预，将有利于该类疾病的有效治疗。
