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ALK融合/重排（ALK ）非小细胞肺癌（NSCLC）患者的特征主要表现为年轻、不吸烟、临床分期较高、以腺癌为主，且脑转移的发生率相对较高[1]。肺癌脑转移患者的预后极差，其自然平均生存时间仅为 1-2 个月[2]。研究显示，高达 30%的ALK 晚期NSCLC患者初诊时就已经发生脑转移[3]，而2年及3年的累计脑转移发生率也分别达到了45.4%和58.4%[4]。由此可见，脑转移是ALK 晚期NSCLC患者治疗的一大难题，因此颅内疗效成为了选择一线治疗方案时重要的考量因素。
随着2022年4月第三代ALK-TKI洛拉替尼在国内获批上市，ALK-TKI在国内已呈三代同堂。众多研究数据已表明，一、二代ALK-TKI的中枢神经系统（CNS）渗透性有限，而第三代洛拉替尼对CNS转移有更好的疗效，谱写了超70%的颅内CR率[5]。本期“临床实战荟”将分享一例ALK 晚期NSCLC患者的诊疗过程。该患者一线治疗使用了洛拉替尼，短短1个月后复查发现，脑转移灶已经全部消失达完全缓解（CR），取得了非常显著的缩瘤效果，佐证了洛拉替尼是基线脑转移患者一线治疗的优选方案。该病例由陆军军医大学第一附属医院黄英教授提供，同时邀请陆军军医大学第一附属医院宫亮教授进行点评。
病例简介
一、基本情况
基本信息：男，58岁
初诊时间：2022年8月31日
初诊主诉：咳嗽、痰血伴活动后气促4月余，胸闷1月余
现病史：患者4月前无明显诱因出现咳嗽、痰血，伴活动后气促，近1个月稍活动即感胸闷、呼吸困难，患者到外院（2022年8月4日）查胸部CT发现“右肺中叶支气管阻塞伴肺不张，淋巴结增大、大量心包积液”，共引流心包液1000ml，心包液细胞学检查见“异型细胞”，查PET-CT提示“右肺中叶肿块，右肺胸腔积液，多处淋巴结增多、增大，疑似恶性病变”现患者精神、饮食欠佳，卧床、无法下地活动，为求进一步诊治入院。
既往史：高血压
个人史：吸烟10年，1包/日
入院检查：
体格检查：心音遥远，律齐；PS评分：2分
血气分析：pH 7.45、PO2 66mmHg↓、PCO2 30mmHg↓、HCO3- 20.9mmol/L↓、SO2 94%↓、LAC 1.5mmol/L；
胸部CT：右肺中叶、右肺下叶前基底段、内基底段多发肿块及实变影，增强呈不均匀强化。右肺支气管管壁不同程度增厚，增强扫描可见强化，右肺中叶及下叶支气管狭窄。右肺内小叶间隔增厚。双肺多发实性小结节。右肺门血管被包埋，心包积液。扫及右颈根部、右锁骨区、纵隔多发淋巴结肿大，增强扫描强化不均匀。右侧胸腔积液，左侧未见胸腔积液。右侧肱骨头、颈7椎见高密度结节。
图1. 2022年8月31日，胸部CT
心脏彩超：1.左室室壁弥漫性增厚；主动脉窦部增宽 2.左房稍大 3.主动脉瓣钙化，主动脉瓣轻度关闭不全 4.肺动脉内径稍增宽，肺动脉轻度反流 5.二尖瓣、三尖瓣轻度反流 6.左室舒张功能不能确定 7.大量心包积液
图2. 2022年8月31日，心脏彩超
颅脑增强MRI：1.双侧额顶叶皮质下可能为血管起源的腔隙，双侧脑室旁可能为血管起源的白质高信号（Fazekas 1级）2.左侧额叶及右侧顶叶结节，转移瘤可能
图3. 2022年9月4日，颅脑增强MRI
肿瘤标志物：（心包液）CEA 94.99ng/ml ↑；（血）CEA 13.85ng/ml ↑、CA-125 198.12kU/L ↑、CYFRA21-1 10.10ug/L ↑、NSE 41.89ng/ml ↑
CT引导下心包置管引流术：每日引流黄色清亮心包液300—500ml不等
CT引导下右肺中叶占位穿刺活检：（右肺）粘液腺癌；免疫组化：CK（ ），P40（－），CK7（ ），TTF-1（ ），P53（－），Ki-67（5% ），ALK(D5F3)（ ），ALK-P（ ），ALK-N（－），CDX-2（－）
心包液和纤维支气管镜刷检细胞学检查：均查见异型细胞，倾向癌细胞（非小细胞型）
临床诊断：右肺腺癌（T4N3M1b，IVA期，ALK ），伴右肺内、双侧颈部、纵隔多发淋巴结、心包、颅脑转移
二、治疗方案
2022年9月8日，经心包置管注入顺铂（20mg）行局部治疗后，拔除心包引流管。
2022年9月9日，给予洛拉替尼（100mg，po，qd）靶向治疗，出院。
三、疗效评估
治疗1个月后的影像学变化：
2022年10月12日，服药1个月随访，复查胸部CT（见图4）可见病灶较前（2022年8月31日）明显吸收、密度变淡，部分病灶消失；复查颅脑MRI（见图5-6）可见颅内病灶完全消失，疗效评估达：颅内CR。
图4. 靶向治疗前（上图）后（下图）的胸部CT对比图
图5. 靶向治疗前（左图）后（右图）的颅脑MRI对比图1
图6. 靶向治疗前（左图）后（右图）的颅脑MRI对比图2
四、病例总结
该患者初诊即为最晚期的ALK 右肺腺癌（IV期），合并颅内、心包、肺内、淋巴结转移，患者躺着进入病房，每天引流心包液300—500ml，一线使用洛拉替尼，1个月后神清气爽，独自就医，复查显示：颅内病灶消失、心包积液吸收、肺部病灶明显缩小。目前门诊持续随访观察，至今未见肿瘤进展。
专家点评
目前，国内有众多ALK-TKI可供选择，其中在2023年《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》[6]中，针对IV期患者的一线治疗，就明确列出了六种ALK-TKI靶向药物。鉴于如此丰富的治疗选择，临床医生为ALK 晚期患者制定治疗方案时，如何精准实施个体化治疗，成为了一个亟待解决的问题。
PROFILE1014研究[7-8]探索了克唑替尼与化疗对ALK NSCLC患者的疗效。该研究亚组分析显示，基线脑转移患者接受克唑替尼治疗mPFS为9个月，化疗组仅为4个月，实现了化疗向靶向的飞跃。随后，多个二代ALK-TKI的颅内疗效较克唑替尼均有明显改善[10-13]。ALEX研究[10]显示阿来替尼相较于克唑替尼，1年颅内进展率分别为9.4 vs 41.4%。ALTA-1L[11]研究显示，布格替尼相较于克唑替尼，基线脑转移患者的中位颅内缓解持续时间（DOR）分别为27.9个月 vs 9.2个月。在eXalt3研究[13]基线有脑转移患者中，恩沙替尼组mPFS为11.8个月，颅内ORR为63.6%，克唑替尼组则分别为7.5个月和21.1%。与一、二代ALK-TKI的长链结构不同，洛拉替尼独特的大环酰胺结构更加紧凑，增加了埋藏面积，几乎可以完全进入ATP结合位点的口袋中心，使得结合更深更稳固，从而发挥更强的抗肿瘤活性。同时，洛拉替尼优化了亲脂性，减少P-糖蛋白（P-gp）的外排作用，且分子量仅为406，明显提高血脑屏障穿透率，更加有效控制颅内病灶[14-17]。三代ALK-TKI洛拉替尼一线治疗脑转移的晚期NSCLC患者ORR高达83.3%，其中CR更高达72.2%。
此案例中的脑转移患者，服用洛拉替尼1个月达到颅内CR，再次印证了CROWN研究中洛拉替尼强大的颅内疗效。2023年3月洛拉替尼也全线纳入国家医保目录，大大提高了药物可及性，全面减轻了患者的经济负担。随着更多临床数据的积累和研究的深入，相信未来可以惠及更多ALK NSCLC患者。
点评专家简介
宫亮 教授
陆军军医大学第一附属医院呼吸与危重症医学科主任，教授，主任医师
中国肺癌防治联盟早期诊断委员会委员
国家临床医学研究中心-中国呼吸肿瘤协作组青年委员会常务委员
重庆市医学会内科学专委会副主任委员
重庆抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
黄英 教授
中国肺癌防治联盟重庆分会委员
重庆市医院协会呼吸内科专业委员会
基层委员会副主任委员
中国残疾人康复协会肺康复专业委员会委员
重庆结核专业委员会委员
参考文献：
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[2]中国医师协会肿瘤医师分会，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会.《肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）》[J].中华肿瘤杂志，2021,43(3):269-281.
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[4]Rangachari D, Yamaguchi N, VanderLaan PA, et al. Brain metastases in patients with EGFR-mutated or ALK-rearranged non-small-cell lung cancers[J]. Lung Cancer, 2015,88(1):108-111.
[5] Benjamin J. Solomon, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AACR 2022, Abstract #CT223
[6]中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南-2023[M]. 北京：人民卫生出版社，2023：95-102
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