一项最新研究表明，在我国2型糖尿病（T2DM）合并糖尿病周围神经病变（DPN）的患者中，57.2% 合并有糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）[1,2]。早在 2013 年，T2DM 合并 DPNP 推算患病人数就已高达2200 万人[3]。到今天，DPNP 患者总数会是一个更加庞大的数字。
药物治疗是 DPNP 的基本治疗手段[2]，其中中枢神经系统（CNS）钙离子通道 α2-δ 亚基调节剂被国内外指南/共识列为一线治疗药物，包括加巴喷丁和普瑞巴林[3,4]，但国内均未获准用于治疗 DPNP。由于缺乏合适的镇痛药物，数千万患者饱受疼痛之苦。研发一种服用简便、安全高效、无成瘾性的镇痛药，就成为压在中国药物研发工作者身上的千斤重担。
同为 CNS 钙离子通道 α2-δ 亚基调节剂，国内首家拥有自主知识产权的 1 类神经痛治疗新药——HSK16149——已由海思科医药集团研发成功。2022 年 10 月，国家药品监督管理局（NMPA）受理了 HSK16149 DPNP 适应证的新药生产上市申请（NDA），目前尚在技术审评中。
小分子镇痛药物研发是九死一生的险途，不少药企折戟于这一赛道。而突破重围的 HSK16149 有望成为国内开创性用于治疗 DPNP 的 1 类新药。在岁末年初，HSK16149 也交出自己的「个人总结」。一起来听它讲讲吧！
我的前传：道阻且长、前辈折戟，创造者发起十年冲锋
人物名片
注：IND：新药临床试验申请；CDE：药品审评中心
我叫 HSK16149，来自 CNS 钙离子通道 α2-δ 亚基调节剂家族。镇痛是我们家族与生俱来的使命。而我自出生起，就立志帮助 DPNP 患者减轻痛苦，使他们回归正常生活。
在我来到这个世界前，我出身国外的老大哥普瑞巴林曾作为首个被美国认证可用于治疗两种以上神经痛的药物而入选《时代》周刊评比的「2007 十大医学进步之一」[5]，风光一时无两。可惜，它作为领跑镇痛界的种子选手，来到我的祖国却总是水土不服，没能通过临床试验的考验，最终未能实现 DPNP 适应证获批，铩羽而归。
我们镇痛界的其他前辈也存在各自的局限，不是不良反应较大（如三环类抗抑郁药），就是有成瘾性（如阿片类镇痛药），不能完全解决患者的实际需求和临床困境[2,3]。此时，我的创造者敏锐地察觉到，破局的希望依然在我们钙离子通道 α2-δ 亚基调节剂家族，我们不仅可以针对神经痛的发病机制阻断痛觉信号，还具有良好选择性、耐受性，且不易成瘾[2-5]。
于是，为了寻找能使中国人群获益的 CNS 钙离子通道 α2-δ 亚基调节剂，我的创造者们发起了十年冲锋。2014 年 12 月，海思科医药集团就进行筛选立项，志在研发有效性及安全性更佳的普瑞巴林迭代镇痛新药，为我的出生迈出了坚实的一步。
我的出世：迷雾重重，拨云见日，并三环笼状结构炼成了
听我的哥哥姐姐们讲述，我来到这个世界的过程是一段艰辛往事。首先，我们这一支家庭成员体重（分子量）都太小了，只有 200 左右，可供研究、设计和改动的靶点太少。彼时，能够参考的药物化学文献也很少，可总结的药物构效关系（SAR）极其有限，需要投入大量人力物力去合成足够多的新产物，才有可能从茫茫「人」海中找到那个独特的「我」。我们这一支还有个特点是基本没有紫外吸收，这导致创造者想要对我们进行分析和纯化的难度都大大提高，很难做到满意的纯度。
那段日子，我的创造者们就好像在重重迷雾中摸黑探索，只能沉下心来，一边不停做实验，一边在全球前沿药化文献中寻找方向。他们了解到，药物结构的环系可以增加分子刚性，增强靶点亲和力，进而改善成药性。受此启发，对普瑞巴林的开环结构进行成环修饰，然而结果并不理想：得到的 20 多个单环结构分子半抑制浓度（IC50）均大于1μM，对钙离子通道α2-δ 亚基的靶点亲和力较低。难道，这条路从一开始就走错了？
好在功夫不负有心人，一位创造者在日常文献学习中，偶然发现了我的一个「近亲表姐」，离找到我已经很近了！我的团队还在实验室发现，在普瑞巴林的结构中加入并环结构，得到的双并环，可进一步提升分子刚性、靶点亲和力和生物利用度；而在双并环基础上增加环系得到新颖的并三环笼状结构，并在此基础上继续优化增加1个“奇妙的”碳原子。此时是 2016 5月，我，HSK16149，隆重登场！
图 1 我的肖像[6]
相比开环结构，并三环笼状结构的我身体更结实（分子刚性增加）；测试显示我的药理活性、靶点亲和力、生物利用度及中枢安全性比我的兄弟姐妹们大幅提高，我的 IC50 达到3.96 nM[6]。据说，当时连从业数十年的 CDE 资深专家，刚见到我的模样都惊讶了——他从来没有见过这样的并三环笼状结构，为此还邀请我的创造者赴京探讨呢！这对于身经百战的药化专家来说也是一项殊荣。
我的成长：弯道超车、后来居上，我是如何狂飙 19 个月
我的诞生让整个团队都振奋起来，但是此时离我能够实现造福 DPNP 患者的使命还有很长一段路要走，以及很多考验要通过。我必须尽快成长。在「人生」第一轮大考中，我终于有机会与「老大哥」在临床前研究里同台竞技：
放射性配体受体结合试验显示，我的体外受体结合活性是「大哥」的 23 倍[6]；
在链脲霉素诱导糖尿病疼痛模型中，我的起效剂量为 3 mg/kg，「大哥」的起效剂量为 10 mg/kg [6]（图 2）；
大鼠转棒模型试验显示，我引起中枢副作用的起效剂量为 100 mg/kg，「大哥」的起效剂量为 30 mg/kg，故而我具有 3 倍于「大哥」的中枢安全性[6]。
图 2 我的起效剂量 VS.「大哥」[6]
2018 年 8 月，我带着自己的第一轮考试成绩，向我们药物界的「高等学府」NMPA CDE 申请参加我人生中第二轮大考——Ⅰ 期临床试验。
同年 12 月，经过「高等学府」批准，我进入了 Ⅰ 期临床试验的考场，可是难题又摆在眼前——用于人体时，我的适宜治疗剂量是多少呢？我的特殊出身（钙离子通道调节剂）注定了我没有药效学标志物，很难确定适宜临床剂量。但关关难过，关关过。剂量问题容不得丝毫含糊，我经过千锤百炼的重重考验，终于得到了 4 个相对合适的剂量，还有一个重大发现：我进入体内可快速吸收，健康人单次口服 40 mg 后，最大浓度时间（Tmax）为 1.9 h[7]。于是我向「高等学府」申请进入下一轮大考——那就是 Ⅱ/Ⅲ 临床试验。
在申请参考后，我又经历了漫长的等待，直到 2020 年 9 月我才通过考前必经的医学伦理审查，此时我已落后于同赛道上另一个小伙伴「迈瑞巴林」16 个月了。但我和团队并不气馁，日夜兼程地追赶。
2020 年 12 月，在我的呼唤下，前来帮助我考试的第一例病人入组（FPI），我和「迈瑞巴林」的差距小小地追上了一个月；2022 年 7 月，随着帮助我考试的最后一例病人出组（LPO），我们的差距缩小到 6 个月；填写最后的答卷——总结报告时，我争分夺秒，和对方几乎同步递交了阅卷申请（NDA）；等拿到初步考试成绩（药品注册批件）时，我在时间上已领先 3 个月。
我的成绩：快速镇痛、无需滴定，耐受性较好
为了探索我究竟能否完成镇痛的任务，我的创造者们为我组织了这次大考——一项探索我在中国 DPNP 人群中疗效与安全性的 Ⅱ/Ⅲ 期随机、双盲、对照、适应性设计研究。这是我的考试路径：
图 3 我的考试路径
而我交出的答卷是：与安慰剂相比，经我治疗的患者从第 1 周起疼痛减轻。治疗 13 周，在 40 mg/d 和 80 mg/d 两个剂量下，与安慰剂相比，我的治疗能够显著降低 DPNP 患者的每日疼痛评分（ADPS）[8]（图 4）。我在发挥作用时无需滴定剂量，便于临床医生灵活使用；对患者来说服用也很方便。我也有一些失分项，治疗中出现的不良事件（TEAE）这一题中，我的回答是可能有轻至中度 TEAE，主要是头晕，但持续不久，无需额外治疗[8]。
图 4 我的答卷[8]
我的展望：继续前行、不辱使命，帮助更多患者改善生活
DPNP 属于发生相对较早的糖尿病并发症，我国糖尿病病程 ≤5 年、合并 DPN 的 T2DM 患者中，高达 48.4% 会合并 DPNP[1]。数千万糖尿病患者正遭受着 DPNP 带来的痛苦与折磨，疼痛会造成患者睡眠质量低下、工作效率降低、生活质量恶化，甚至引起焦虑、抑郁等其他精神心理问题，并导致医疗负担增加[2,3]。患者亟需更有效的药物。
我的问世，填补了国内钙离子通道 α2-δ 亚基调节剂治疗 DPNP 的空白；而我的有效性和安全性证据均来自中国人群。我肩负的使命，是帮助更多患者减轻难言之痛，回归正常生活；也促进中国的自主创新药物在全球发挥更大影响力。DPNP 是体现我治疗价值的领域之一，未来在更广泛的治疗领域中，如带状疱疹相关疼痛、中枢性神经痛、纤维肌痛、广泛性焦虑、睡眠障碍等，我或将进一步发挥自己的应用潜力；同时我也期待更多同样优秀的镇痛界伙伴出现，携手造福广大患者。
参考文献
1. Li C, Wang W, Ji Q, et al. Prevalence of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes mellitus and diabetic peripheral neuropathy: A nationwide cross-sectional study in mainland China[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2023, 198:110602.
2. 中国医师协会神经内科医师分会疼痛和感觉障碍专委会. 糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识[J]. 中国疼痛医学杂志, 2018, 24(08):561-567.
3. 朱谦, 樊碧发, 张达颖, 等. 周围神经病理性疼痛诊疗中国专家共识[J]. 中国疼痛医学杂志, 2020, 26(05):321-328.
4. Attal N, Cruccu G, Baron R, et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision[J]. Eur J Neurol, 2010, 17(9):1113-e88.
5. 陈宝泉, 李彩文, 史艳萍, 等. 普瑞巴林的药理作用及临床评价[J]. 中国新药与临床杂志, 2010, 29(01):11-14.
6. Gou X, Yu X, Bai D, et al. Pharmacology and Mechanism of Action of HSK16149, a Selective Ligand of α2δ Subunit of Voltage-Gated Calcium Channel with Analgesic Activity in Animal Models of Chronic Pain[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2021, 376(3):330-337.
7. Chen Q, Wu Q, Song R, et al. A phase I study to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of a novel, potent GABA analog HSK16149 in healthy Chinese subjects[J]. Front Pharmacol, 2023, 14:1296672.
8.Guo, X., Zhang, T., Yuan, G., Yukun, L., Hua Ma, J., and Hong-Mei, L. (2023). 224-OR: the effcacy and safety of HSK16149 in Chinese with diabetic peripheral neuropathic pain - a randomized, double-blinded, placebo and pregabalin-controlled phase II/III study. Diabetes 72. doi:10.2337/db23-224-OR.
来源： 咸宁新闻网
