2024年4月17日《新英格兰医学杂志》发表
上周新英格兰医学杂志发表了KEYNOTE-564研究的最终生存率结果，为该研究画上了一个圆满的句号。这个以及该研究之前的一系列结果给局部晚期肾癌（主要是透明细胞肾癌）的术后辅助免疫治疗（pembrolizumab, Keytruda）提供了一个高级别证据支持。
图文摘要
什么是局部晚期肾癌？我们知道肾癌是最常见的肾脏肿瘤，其中透明细胞肾癌又是最多见的的病理类型。当前由于体检发现的病例越来越多，使临床上见到的肾癌分期越来越早，通常我们称局限于肾包膜内的肾癌为局限性肾癌。而如果肿瘤突破肾包膜，侵及肾周围脂肪、肾窦结构，甚至侵犯临近组织器官（如肾上腺等），或伴有局部淋巴结转移，或形成静脉内瘤栓，同时并无全身远处转移的我们成为局部晚期（以下简称局晚）肾癌。局部晚期主要是一个解剖概念，基本上对应于肿瘤分期系统的T3/4 N0/1 M0。
局限和局晚肾癌的复发风险评估临床上为了更进一步细分患者，对局限性和局晚肾癌还需要进一步做复发风险评估。目前最常用的评分系统如Leibovich 2003评分模型，基本上是在肿瘤T分期的基础上再综合考虑大小，核分级，有无坏死，局部淋巴结转移等高危因素的一个打分模型，最终将患者分为（复发）低、中、高危组。这个危险度分层对选择是否辅助治疗有一定帮助。
以往对局晚肾癌术后辅助治疗的证据局晚肾癌的首选治疗仍为手术切除，但术后是否需要辅助治疗以及用什么药物辅助治疗其实一直缺乏有力的证据。我们知道除开手术，肾癌的治疗经历了三个时代。我们这一代医生正好经历了这三个时代。细胞因子时代，对于转移性肾癌使用白介素-2和干扰素治疗，客观反应率仅仅在15％左右，没有证据支持其在局晚术后辅助中的生存获益。靶向治疗时代，因为发现了透明细胞肾癌的主要分子通路而开发了以VEGFR为主要靶点的靶向治疗药物，显著延长了转移性肾癌的生存期。而在局晚的术后辅助中，sunitinib在S-TRAC研究中被证实可以延长无瘤生存期，但这是一个孤证，在后续的其他研究中没有重复出该结果，并且该结果也没有得到最终的总体生存的获益。综合考虑其不良反应，各大指南都没有积极推荐局晚肾癌术后的辅助靶向治疗。近几年来，随着免疫检查点机制的药物开发，以PD1/PDL1抑制剂为基础免疫治疗又进一步改善了转移性肾癌的治疗模式，可以说是进入了免疫时代或靶免联合时代。但是在此文之前免疫单药治疗用于局晚肾癌的术后辅助最强的证据也还是KEYNOTE-564的中期结果，延长无病生存期，这篇文章也是同一个团队2021年8月份发表在新英格兰医学杂志上，在当时也是第一个局晚肾癌术后免疫单药辅助的最佳证据。但如果只是无病生存期的获益，充其量也只是和sunitinib一样的结果，最多就是不良反应谱不太一样而已。
2021年KEYNOTE-564中期结果
此次结果为什么更重要？此次最新的结果显示出了总体生存优势，这是在局晚肾癌术后辅助治疗领域的第一个明确有总生存获益的药物，结合其前期的无病生存的获益，该结果一定会很快进入各大指南的更新中，使得局晚肾癌术后治疗有据可循。
KEYNOTE-564研究到底说了啥？这是一个由默沙东公司资助的全世界多中心三期临床随机对照研究，比较他们的pembrolizumab (keytruda)在高危肾透明细胞癌术后辅助治疗中的效果。当时研究者对“高危”的定义实际包含了我们前文定义的局晚和中高危，因此基本上代表了局晚和中高危复发风险的肾透明细胞癌的一批患者。该研究的对照是安慰剂，因为研究设计当时并没有指南推荐的辅助治疗药物。该研究之前的中期结果显示辅助治疗组具有统计学显著性的无瘤生存期的延长。这次发表的48个月总体生存数据也显示辅助治疗带来总生存获益，4年总生存率在辅助治疗组是91.2％，在安慰剂组是86.0％。当然这些生存获益是建立在更多的药物不良反应上的。
总结与安慰剂对照，在局晚和高危复发的肾透明细胞癌患者中术后辅助使用pembrolizumab可以提高无瘤生存期和总体生存期。这是当前关于局晚肾癌术后辅助治疗的最好结果和最佳证据。
