多亏了一种能够模仿动物体复制自己 DNA 的新兴技术，一天之内就创造出一个新的基因不再是空谈。尽管这项技术还有一些方面有待改进，但有朝一日它能帮助研究者们快速地重写微生物的基因，随即合成新的治疗药物以及新的营养物质。作为在合成生物学领域开创了众多 DNA 读写技术的专家，来自哈佛大学的遗传学家 George Church 认为这项技术意义重大，会是人类未来的福音。
图 | 新的DNA合成技术或在合成生物学和数据存储领域带来革命性变化（图源：EDUARDO DE UGARTE/BERKELEY LAB CREATIVE SERVICES）
在这项新兴技术被提出之前，科学家们其实从上世纪七十年代起就知道如何人工制造 DNA。传统的制造方法是将组成 DNA 的核苷酸单元（四种不同类型的核苷酸以不同的含氮碱基相互区分，分别是腺嘌呤 A、鸟嘌呤 G、胞嘧啶 C、胸腺嘧啶 T）逐一加在一起，直到形成一条名叫寡核苷酸（oligonucleotide，简称 oligo）的长链。但是，这种方法会用到一系列有毒的有机反应物，速度慢而且错误率高。这使得人工合成的寡核苷酸长度不会超过 200 个 bp（碱基对）。而大多数基因至少也由几千个 bp 构成，这项技术显然无法满足需求。
如果换一个思路会怎么样呢？我们知道，我们的细胞可不是这么制造 DNA 的。在生物体中，一系列的 DNA 聚合酶（polymerases）会先读取一条 DNA 模版的信息，然后合成与这条 DNA 互补配对的另外一条 DNA，最后两者结合。正是 DNA 聚合酶的这个特性给予了研究者们新的思路。
在过去几十年里，大多数研究者们把目光放在一种叫做末端脱氧核苷酸转移酶（terminaldeoxynucleotidyl transferase，简称 TdT）的 DNA 聚合酶上，因为它事先不需要任何 DNA 模版就能将新的核苷酸结合到寡核苷酸链上。由于这个特点，天然存在的 TdT 有潜力创造出抗体的几百万种不同的形式（因为可组成的基因种类繁多），然后免疫系统会从中挑选最合适的抗体来应对外来的“侵略者”。但是，天然存在的 TdT 只能将新的核苷酸随机地加在一起，并不能像研究者们期望的那样精确控制核苷酸序列。
图 | TdT 与碱基“绑”在一起（图源：Nature Biotechnology）
来自加州劳伦斯伯克利国家实验室项目（Lawrence BerkeleyNational Laboratory）的 Jay Keasling 实验室的博士生 Sebastian Palluk 说，他们一直在尝试让 TdT 每次只将一个核苷酸加到目标核苷酸链上，暂停一下，然后再将一个不同的核苷酸结合上去。为此，他们将一些化学基团加到 DNA 的四个碱基上，让这些化学基团发出"停止"的信号。举个例子，当 TdT 把一个被化学基团修饰的腺嘌呤 A 的核苷酸加到任意长度的寡核苷酸链上时，由于这个碱基的结构不符合 DNA 合成的规律，TdT 便不会再将下一个带有不同碱基的核苷酸加上去。这样一来，一次只加一个核苷酸的目标完成了，这条寡核苷酸链会被纯化，然后用一些别的化学物质把多余的、之前用来作为阻拦的化学基团切除，为下一次的合成做准备。
但是 TdT 与这些修饰过的核苷酸配合得不怎么好。据 Palluk 评价说，TdT 是非常挑剔的。他记得，在一次实验里，他们在每个寡核苷酸上加一个修饰的核苷酸就花了一个小时。这么慢的速度显然让这个方法的应用不切实际。
Palluk 为改善这个方法花了近两年的时间，但效果甚微。另一位在同一个实验室里的博士生 Daniel Arlow 也一直在研究如何用酶合成 DNA。在两人交流之后，他们决定专攻一种新的技术。首先，他们会为四种碱基培养四个不同的库，每个库里有很多份相应的碱基与 TdT “拴”在一起的拷贝。然后，在已有的寡核苷酸链的基础上，他们从其中一个库中拿一个碱基加到这条链上。当这个碱基被加到寡核苷酸链上时，TdT 还依然被拴在碱基上，从而阻止了其他的 TdT 与这条链再次反应，起到了暂停结合的作用。这条新的寡核苷酸链随即就会被拿去处理，多余的 TdT 被剪掉，为下一次的碱基结合做准备。
Keasling 说，这个方法应该非常便宜，因为 TdT 可以在细菌和酵母中大量生产出来。同时，根据 Palluk, Arlow, Keasling 发表在《自然·生物技术》（Nature Biotechnology）文章的数据，大多数的核苷酸结合到寡核苷酸链只需要 10 到 20 秒，这项技术的效率可观。不过，剪掉拴在碱基上的 TdT 还要花大概一分钟，所以总体来说，合成一个基因可能还是要花上整整一天时间。
图 | 新 DNA 合成技术（图源：Nature Biotechnology）
Church 评价说，这项新技术可能还不足以完全取代传统的 DNA 合成方法。首先，Keasling 的小组目前只合成了一条只有 10 个 bp 那么长的寡核苷酸链。并且，这项技术在合成研究人员期望的 DNA 时，准确率只有 98%，而传统方法可达 99%。Palluk 自己也说：“首次向外界展示出这项技术是很刺激的，但是我们还有很多要努力的地方。”
为了创造出有上千个 bp 那么长的寡核苷酸链，这项技术可能需要有 99.9% 的准确率才行。Church 说，如果未来真能做到这样，这项技术不仅仅会让合成生物学领域里创造和测试基因的方法发生革命性的改变，也便于创造出巨大的 DNA 数据库，从而将那些科研项目（比如天文学研究问卷）的大批量信息以 DNA 形式存档，以便日后参阅。
