肿瘤相关性肌肉减少症临床诊断与治疗指南（Disorder先行服）

文章来源：中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会.肿瘤相关性肌肉减少症临床诊断与治疗指南.肿瘤代谢与营养电子杂志2022,2(9):24-34

正文

肌肉减少症（sarcopenia）是一种以进行性、广泛性的骨骼肌含量减少和功能减退为主要特点的综合征[1]。临床上主要表现为机体活动功能障碍，继而增加跌倒、骨折及死亡风险[2]。肌肉减少症在老年人群中发生率高。据统计，肌肉减少症的患病率在60～70岁老人中为5%～13%，在80岁以上的老人中为11%～50%[3]。重要的是，肿瘤患者因高分解代谢和低合成代谢状态，肌肉减少症发生率也较高。此种与肿瘤相关的肌肉减少症，称为肿瘤相关性肌肉减少症(cancer⁃relatedsarcopenia)，其患病率因肿瘤类型、分期、测量方法不同而异。一项研究表明，在65岁以上老年人群中，胃癌合并肌肉减少症发病率高达28.8%[4]，远高于肌肉减少症的人群发病率。肿瘤相关性肌肉减少症不仅影响患者机体成分的正常代谢，与术后并发症，尤其是严重并发症相关，还会降低抗肿瘤药物的疗效，增加不良反应，降低患者生活质量，缩短生存期[5⁃9]。因此，做好肿瘤患者的营养筛查和评估，及时发现肿瘤相关性肌肉减少症，并给予有效干预，对于患者的长期生存具有深远意义。

1 指南制订基本信息

1.1 目标本指南目标是详尽收集肿瘤患者肌肉减少症有关证据，将已有证据与专家意见充分结合，并最终转化为多学科团队的临床诊疗建议，针对肌肉减少症的肿瘤患者的代谢紊乱，实现肿瘤三级预防。同时，本指南将为临床医护人员提供决策指导，有助于采取最恰当而有效的干预手段处理肌肉减少症，以降低肿瘤患者肌肉减少症的发生率、严重程度和不良影响。

1.2 制订方法和流程本指南内容由中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员及其团队负责，基于系统性回顾证据与专家共识，并由多学科专家小组联合制订。

首先，通过评估现有证据确定证据分级；其次，结合其临床可行性和可及性等因素给予专家综合意见；最后，制订推荐内容和相应推荐强度。指南中证据分级和推荐强度标准依据欧洲心脏学会（European Soci⁃ety of Cardiology，ESC）标准制订，具体细则见表1。证据收集过程中，对多个国际和国内核心数据库进行了基于“肿瘤”“肌肉减少症”“治疗”“诊断”“Cancer” “Sarcopenia”“Treatment”“Diagnosis”等核心检索词/主题词的系统性文献检索，并排除了符合以下条件的证据：①未在同行评审期刊上发表的会议摘要；②评论、社论、案例报告等。

2 定义与特点

2018 年欧洲老人肌肉减少症工作组（EuropeanWorking Group on Sarcopenia in Older People 2，EW⁃GSOP2）更新了肌肉减少症的定义和诊断标准[10]，认为肌肉减少症是一种增加跌倒、骨折、身体残疾、死亡等不良预后（adverse outcomes）可能性的进行性、全身性骨骼肌疾病（skeletal muscle disorder）。其诊断标准以肌肉力量下降为关键特征，检测肌肉数量和质量（肌肉结构及组成成分的显微镜和肉眼观察到的变化）下降可确立肌肉减少症的诊断，体力活动（physical activity，PA）能力下降为严重肌肉减少症表现。肿瘤细胞代谢重编程导致机体代谢功能紊乱，中晚期肿瘤常伴有肌肉组分的丢失。基于肌肉减少症的定义、特征及病因，肿瘤相关性肌肉减少症定义为由于肿瘤或肿瘤治疗相关因素所导致的肌肉减少症。需指出的是，肿瘤恶液质包含于肿瘤相关性肌肉减少症的范围内，肌肉减少是肿瘤恶液质的重要特征，但肿瘤患者在没有达到恶液质状态时也可能出现肌肉减少。恶液质以体重丢失、骨骼肌进行性下降及炎症状态（或厌食）为特征，而发生肌肉减少症的肿瘤患者可以没有厌食症状，其体重也不一定下降。肿瘤患者的肌肉减少症另有一个重要特征是，部分肿瘤患者同时存在骨骼肌减少和脂肪（包括内脏脂肪和皮下脂肪）的增加。因而，肿瘤患者肌肉减少症可能表现为体重不下降甚至增加。

3 发病原因及机制

肿瘤患者通常会暴露于几种肿瘤特异性和非肿瘤特异性因素，包括年龄和合并症、营养不良、缺乏PA、肿瘤衍生因素、抗肿瘤治疗和支持治疗药物等[11]，这些与肿瘤和肿瘤治疗相关的炎症反应升高及代谢改变均可导致肌肉质量（简称肌量）下降和肌肉功能障碍[3,12,13]。在分子机制上，肿瘤患者的肌肉减少主要与促炎因子、食欲下降等原因引起进食不足、高代谢状态造成骨骼肌蛋白质分解加速和蛋白质合成不足有关[14,15]。一方面，肿瘤患者促炎因子、转录因子核因子⁃κB (nuclear factor⁃kappa B, NF⁃κB) 以及身体能量过度消耗的高代谢状态会加速肌肉蛋白质分解；另一方面，肿瘤患者食欲下降和厌食，引起的继发性症状如恶心、抑郁、疼痛、吞咽困难、口腔炎症等引起的患者能量摄入减少，以及部分肿瘤患者肌肉生长抑制素水平增高、性激素不足等均可引起肌肉蛋白质合成不足，最终导致肌肉减少症的发生。

此外，肿瘤治疗通过多种方式影响骨骼肌变化，手术和放疗作为局部治疗手段可损害治疗区域的骨骼肌强度，而化疗、激素治疗、免疫治疗和靶向治疗作为全身性治疗，可对机体组成和肌肉强度产生实质性影响[16]。由于肌肉是机体代谢和免疫的主要调节因素，因此，肌肉减少会增加肿瘤进展风险，并且肌肉减少可能导致肿瘤患者化疗毒性增加，也与术后并发症和较高死亡率有关。肿瘤相关性肌肉减少症与化疗关系密切。一项晚期实体瘤和血液恶性肿瘤研究显示，化疗可显著影响70岁以上患者的肌量、疲乏和功能状态[17]。化疗期间发生肌肉减少症有4个主要原因：①食物摄入受损伴维生素D、ω⁃3脂肪酸和蛋白质减少；②继发于疲劳的PA减少；③化疗或靶向药物对肌肉的直接作用；④继发于黏膜炎或治疗相关胰腺功能不全的吸收不良[18,19]。

4 诊断

在恶性肿瘤的诊断基础上，肿瘤相关性肌肉减少症的诊断过程及方法仍沿用一般肌肉减少症的手段和工具，并已在多项针对恶性肿瘤患者的研究中进行了检验。

筛查用简易五项评分问卷（strength, assistance inwalking, rise from a chair, climb stairs and falls，SARC⁃F）或IshⅡ筛查工具；肌肉力量用握力（hand grip strength，HGS）或起坐试验（chair stand/rise test，5次坐起）测试；肌肉数量或质量采用双能 X 线吸收法（dual⁃energyX⁃ray，DXA）测量四肢骨骼肌量指数（appendicular skeletal muscle mass index，ASMI），或生物电阻抗分析法（bioelectrical impedance analysis，BIA）测量全身骨骼肌量（whole⁃body skeletal muscle mass，SMM）或四肢骨骼肌量（appendicular skeletal muscle mass，ASM），或CT或MRI测量腰椎肌肉横切面面积；体能采用步速测量，或简易体能状况量表（short physical performance battery,SPPB）、起立⁃行走计时测试（timed up and go test, TUG）400 m步行试验测量。相关临界值见表2。

4.1 筛查自评调查问卷SARC⁃F（表3）：该量表与患者功能状态密切相关，总分≥4分为筛查阳性，敏感度低但特异度较高，可较为准确地识别躯体功能受损，是简单、快速、有效的筛查工具。EWGSOP2共识建议将其作为筛查评估肌肉减少症的工具[10]。此外，SARC⁃CalF问卷中添加了小腿围，提高了敏感性。AWGS 2019建议使用小腿围或SARC⁃F或SARC⁃CalF问卷进行筛查，小腿围界值：男性<34 cm，女性<33 cm，SARC⁃F总分≥4分/SARC⁃CalF总分≥11分为筛查阳性[20]。（证据分级：C；推荐强度：Ⅰ）

4.2 评估肿瘤相关性肌肉减少症的评估大致分为肌力、肌量和体能的测量与评估三个方面。

4.2.1 对肌力的评估 HGS是常用、简便且成本低廉的测量肌力的方法，也被临床研究广泛采用，用于检测肌力与临床结局的相关性以及干预的效果评价[21]。INSCOC研究显示，8257例恶性肿瘤患者中，以生存时间获得非利手握力切点值，男性为22 kg，女性为16.1 kg，低握力与肿瘤死亡呈强相关性，尤其在女性乳腺癌患者（HR = 1.593，95% CI = 1.230～2.063，P < 0.001）、男性肺癌患者（HR = 1.369，95% CI = 1.005～1.866，P = 0.047）和男性结直肠癌患者中（HR = 1.399，95% CI = 1.007～1.944， P = 0.045），低握力的肿瘤患者死亡风险显著升高[22]。握力可以用体重进行矫正，如体重比握力，中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会发起的我国多中心的常见恶性肿瘤营养状况与临床结局研究（investigation onnutrition status and its clinical outcome of commoncancers，INSCOC研究）对肺癌患者的分析显示，小腿围联合体重矫正的握力来判断肿瘤患者的肌肉减少，能独立预测肺癌患者的生存[23，24]。呼吸峰值流速（peakexpiratory flow，PEF）又称最大呼气流量，是指测定肺活量过程中，气体从肺部通过口腔用力呼出达最快时的瞬间流速。结合PEF（反映肌力）、BIA（反映肌量）与常态步速（usual gait speed）（反映体能）能全面诊断肌肉减少症[10]。（证据分级：B；推荐强度：Ⅰ）

4.2.2 对肌量的评估围度测量和人体成分分析是评价机体骨骼肌量的两种方式。围度测量包括上臂肌围[上臂肌围（cm）＝上臂围（cm）⁃3.14×皮褶厚度（cm）]和小腿肌围。下肢骨骼肌量可通过测量小腿肌围反映，后者理论上需通过测量小腿围和小腿皮褶厚度，并经过相应的计算得到，但目前很少有文献报道小腿围皮褶厚度测量，也缺乏相应的计算公式，因此大量研究集中于小腿围的测量。在1219例肺癌患者中，用小腿围作为肌肉量下降判断的营养状况正常、中度营养不良和重度营养不良患者的中位生存时间分别为1889（1736～2019）d、1257（1043～1738）d 和 1261（879～1486）d，差异有统计学意义（P < 0.001）[23]，提示以小腿围对营养状况进行划分具有可行性。AWGS2019建议筛查肌肉减少症小腿围界值为男性<34 cm，女性<33 cm[20]。而指环试验（finger⁃ring test）通常作为初筛或自我评价小腿围的实用方式，具体是将双手的大拇指和示指合为一个环，用该环环绕小腿最粗处，如果小腿细于指环，说明小腿围偏低，有肌肉减少症的风险。（证据分级：B；推荐强度：Ⅱa）

通过人体成分分析获得骨骼肌量主要包括以下检测手段：CT、MRI、DXA、BIA，以及 B 超。EWG⁃SOP2共识推荐的是CT、DXA及BIA[10]。AWGS 2019推荐使用DXA或多频BIA测量肌量，不推荐家庭使用 BIA 设备，因其诊断准确性不高[20]。对肌肉减少症的骨骼肌量的诊断界值为：应用DXA分析，男性< 7.0 kg/m2，女性<5.4 kg/m2；或应用 BIA 测定，男性< 7.0 kg/m2，女性<5.7 kg/m2。

CT扫描：在临床研究中，CT测量L3水平的骨骼肌面积可作为诊断肌肉减少症的依据，一般以骨骼肌量指数（skeletal muscle mass index，SMI）表示，即腹部CT L3平面骨骼肌面积/身高的平方。Prado CMM等[25] 对 1473 例肺癌及消化道肿瘤患者的研究发现，CT测量 L3水平 SMI所显示的骨骼肌消耗（有无肌肉减少症），结合体重丢失以及骨骼肌的变薄，可以很好地预测患者生存时间，且不依赖于体质指数。目前国际上没有统一的肌肉减少症 L3 SMI临界值标准，更无适合亚洲人群的临界值。国内余震教授团队通过对 937 例胃癌患者进行长期随访发现，肌肉减少症能很好地预测患者的 5 年生存率，并得出肌肉减少症 L3 SMI 临界值男性为 40.8 cm2/m2，女性为34.9 cm2/m2[26]，该标准目前已被国内外的研究广泛引用或应用[27⁃31]。不同疾病、不同种族，肌肉减少症诊断的临界值存在差异，未来需要更多高质量大样本的研究来验证不同人群肌肉减少症诊断临界值的可靠性。（证据分级：B；推荐强度：Ⅱa）

DXA：DXA是常规的人体成分检测手段[32]。中国台湾地区学者用DXA前瞻性研究了34例头颈部肿瘤患者化疗前后以及化疗后 2 个月的全身瘦体组织（lean body mass，LBM）、脂肪量（fat body mass，FBM）与骨量（bone mineral content），发现仅躯*骨骼肌量有改变，而其余部位（四肢）的肌肉、全身FBM及骨量没有变化。Smith MR 等[33]使用DXA测量了132例接受雄激素剥夺疗法与120例接受安慰剂的前列腺癌患者的LBM变化情况，结果发现平均LBM较基线显著下降，第12个月下降1.0%，第24个月下降2.1%，并且在第 36个月时下降了 2.4%。Jackson W 等[34]用DXA 检测了 12 例进展期头颈部鳞癌患者在放化疗前、治疗期间及治疗后的人体成分，发现治疗期间LBM 较基线下降了 10.2%，FBM 下降了 11.1%，治疗结束后 LBM 趋于正常，而 FBM 继续下降。Wallen⁃gren O等[35]在779例晚期肿瘤患者的DXA数据中，诊断出有471例患者在过去2年中有肌肉丢失，结果显示肿瘤患者的肌肉丢失与年龄、性别、肿瘤类型和炎症状态相关。Limpawattana P等[36]使用DXA对75例胆道癌患者化疗前身体成分进行了评估，其中46例（61.3%）患者被诊断为肌肉减少症。调整化疗方案和年龄的多变量分析显示，高四肢肌量可独立预测更好的生存结局。（证据分级：B；推荐强度：Ⅱa）

BIA：BIA 作为无创、相对低价的检测骨骼肌量的方式，临床应用日益广泛。其操作简便，可了解FM、体脂百分比、骨骼肌量、蛋白质量、水分量、相位角（phase angle，PhA）、内脏脂肪等级等。在肌量评估方面，BIA 通过测量骨骼肌的电阻抗计算四肢及躯干骨骼肌量，以得到 ASM[10,37⁃39]。然而，由于大部分 BIA 算法假定人体水合因素恒定，对体质指数异常者（<16 kg/m2或>34 kg/m2）不准确，加之不同仪器算法不同，均会导致肌量的测得存在误差，且肿瘤患者可能合并全身水肿，因此利用 BIA 测得的肌量可能并不准确[40]。但也有研究表明，在调整水合异常后，较低的 PhA 值与较高的肌肉减少症风险之间存在关联[41]。（证据分级：C；推荐强度：Ⅱa）

4.2.3 对体能的评估建议进行肌肉功能性测量，即对体能进行测量来评估肌肉减少症的严重程度。推荐的体能评估方法包括SPPB[42,43]、TUG[44]和400 m步行试验[45]。（证据分级：C；推荐强度：Ⅰ）

鉴于肌肉减少症的诊断需要评估患者的肌量、肌力及体能水平，因此，肌肉减少症的诊断需结合这3方面的指标[10]。不同的测量工具或方法获得的数据不同，肌肉减少症的诊断率也不同，需结合具体的测量工具或方法进行。

4.3 诊断标准与分期肌肉减少症的诊断标准与分期依据2018年EWGSOP2 更新的肌肉减少症的诊断标准和分期制订：符合第1条（肌肉力量下降），可以考虑肌肉减少症的诊断，可能是肌肉减少症；第1条加上第2条（肌量下降或数量减少）或第3条（身体活动能力下降）中的任何一条，可以确诊为肌肉减少症（肌肉减少症期）；符合3条标准，为严重肌肉减少症（重症肌肉减少症期）。

AWGS 2019也制订了诊断标准：①先行步速测试，若步速≤1.0 m/s，则进一步测评肌量；步速>1.0 m/s时，则进一步测评手部握力。②若静息情况下，优势手握力正常（男性握力≥28 kg，女性握力≥18 kg），则排除肌肉减少症；若肌力低于正常，则要进一步测评肌量。③若肌量正常，则排除肌肉减少症；若肌量减低则诊为肌肉减少症[20]。由于受到6 m步行路程的空间限，AWGS 2019建议将5次起坐时间≥12 s为反映躯体功能下降的界值，并且可替代步速。AWGS 2019与EWGSOP2肌肉减少症诊断截止点对比，见表2。

5 治疗

目前，针对恶性肿瘤合并肌肉减少症的研究甚少，治疗方案更是欠缺。肿瘤相关性肌肉减少症与肿瘤因素密切相关。对于此类营养代谢状态特异、机体组分改变的特殊肿瘤患者，在关注肿瘤疾病本身进程、针对肿瘤特异性治疗的基础上，需密切留意患者个体营养状态、肌肉功能及代谢水平，积极给予营养支持治疗改善或纠正肌肉减少症的状态。临床实践中，应结合多个维度综合评估患者情况，制订个体化的治疗方案，以期达到改善肿瘤患者疾病预后、提高生活质量的目的。肌肉减少症诊疗策略，见图1。

5.1 运动锻炼——抗阻运动肿瘤患者长期卧床、久坐、缺乏 PA 或 PA 水平下降是所有肿瘤相关性肌肉减少症共同的主要原因之一。因此，PA对肌肉减少症的作用意义重大，不仅可预防、减缓肿瘤相关性肌肉减少症的发生，还可延缓肌肉量的丢失，可对其进行有效治疗。运动（锻炼）是一种主动的、以增强体质为目的的PA，是一种最为有效的改善生活质量、提升身体功能、减少/减缓慢性病（包括肿瘤相关性肌肉减少症）的措施。运动的方式、方法很多，其中抗阻运动（resistance exercise, RE）对肿瘤相关性肌肉减少症最为有效。研究在前列腺癌患者中显示，有氧运动和抗阻运动均可延缓患者肌量和力量下降的速度，有效对抗抗雄激素疗法对骨骼肌的不良反应[46]。PA 同时是恶液质或肌肉减少症患者维持肌量的主要手段之一。最近的一项系统综述显示，在筛选了 3000 多篇文献后发现，大多数研究只在肿瘤患者中进行运动训练，而不是在肿瘤恶液质患者中进行锻炼[47]，证实了在肿瘤患者中进行PA的安全性和广泛性。少数研究调查了运动训练干预对肿瘤恶液质患者的影响。Sasso JP 等[48]针对非恶液质的肿瘤患者给出了运动处方：设定运动心率为最大心率 50%～75% 的运动量为目标，运动频率为每周运动 2～3 次，持续 10～60 min，周期为 12～15周。当然，抗阻运动要在保障安全的情况下有效进行，一些在肿瘤疾病基础上合并有特殊身体状况的患者需在咨询专业医师并在专业人员的指导和监督下安全有效地进行抗阻运动，确保有效增加肌量的同时避免肌肉损伤。（证据分级：B；推荐强度：Ⅰ）

5.2 营养及代谢疗法

5.2.1 蛋白质摄入提高蛋白质摄入是肿瘤相关性肌肉减少症患者的主要营养干预方式。伴肌肉减少症的肿瘤患者推荐的总蛋白质摄入量为1.2～1.5 g/（kg·d），蛋白质摄入标准还未达到统一，认为常规推荐量在1.0～ 1.5 g/（kg·d）对于维持机体氮平衡更有效。同时需注意氨基酸消化率和利用率，少量多次而非一次性大量摄入[49]。目前，关于蛋白质摄入在肿瘤合并肌肉减少症患者中的研究较少。补充蛋白质能够促进肌肉蛋白质合成（muscle protein synthesis，MPS），且具有剂量效应关系[50]。Wilkinson SB等[51]研究显示豆、乳在骨骼肌肉维护及增强作用方面效果较好，但后者作用更大、更强。乳清蛋白在促进蛋白质合成方面较酪蛋白更好，可能与乳清蛋白组血浆支链氨基酸（branched⁃chain amino acid，BCAA）及亮氨酸水平更高有关[52]。在维护肌肉并促进肌肉蛋白质合成方面：乳清蛋白优于酪蛋白，乳蛋白优于豆蛋白。蛋白水解物可以更好地发挥作用[53]。此外，整蛋白（分离乳清蛋白）和蛋白水解物（水解乳清蛋白）复配的肠内营养制剂乳清蛋白粉，可能更有益于诱导肌肉蛋白质合成[54]。（证据分级：C；推荐强度：Ⅱa）

5.2.2 β⁃羟基⁃β⁃甲基丁酸盐 β⁃羟基⁃β⁃甲基丁酸盐（β⁃hydroxy⁃β⁃methyl butyrate，HMB）是必需氨基酸亮氨酸代谢过程中产生的天然产物，其可能促进蛋白质转化、减少蛋白质分解以及增强肌肉再生能力[55]。HMB补充剂可增加患者肌肉量，有预防和治疗肿瘤相关性肌肉减少症的作用，提升机体功能和生活自理的能力。添加HMB可保留恶性肿瘤患者卧床期间的肌肉量[56]、减轻炎症反应、缩短重症监护室（intensive care unit，ICU）住院时间、降低死亡率[57]，还可增加Ⅳ期肿瘤患者LBM[58]，并显示可有效预防晚期肝癌患者索拉非尼相关的手足皮肤反应[59]。在32例结肠癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌等晚期实体瘤恶液质的患者中，补充HMB 3 g/d联合精氨酸（arginine，Arg）和谷氨酰胺（glutamine，Gln）可逆转肿瘤相关的肌肉丢失（受试者平均体重增加，去脂体重增加），并且这些益处在整个24周的研究中一直存在[58]。在另一项纳入472例晚期肺癌和其他肿瘤患者的临床研究中，试验组补充HMB Arg Gln的混合物，对照组补充等氮、等能量物质，结果试验组LBM升高趋势明显。但由于大多数患者（63%）未完成研究，难以评估补充HMB Arg Gln混合物逆转或预防肿瘤恶液质的有效性[60]。（证据分级：C；推荐强度：Ⅱb）

5.2.3 维生素 D 目前已有相对充分证据表明低维生素D水平与肌肉减少症发生密切相关，但目前关于维生素D干预肌肉减少症的随机临床研究证据主要来自对非肿瘤的老年性肌肉减少症的研究，尚未在肿瘤相关性肌肉减少症患者中开展相关研究。2018年Cuellar WA等[61]报道的一项随机对照试验研究显示，对老年人群给予12个月的维生素D补充治疗后，骨骼肌（腹直肌、腹横肌、内斜肌、外斜肌等腹部肌肉）的大小（肌肉收缩后的厚度）和功能与安慰剂组相比均差异无统计学意义（P>0.05）。而2019年Wang J等[62]发布的基于人口的横断面研究（n =5012）显示，50岁以上男性人群中，惯用手握力与血清中25羟维生素D浓度显著相关，揭示维生素D对中老年男性骨骼肌功能具有显著影响。同样，Sato Y等[63]在脑卒中后偏瘫的老年女性患者中进行的随机临床研究认为，小剂量维生素D长期口服有助于防止2型肌纤维萎缩，可增强肌力，进而防止跌倒及髋关节骨折。（证据分级：C；推荐强度：Ⅱb）

5.2.4 肌酸磷酸肌酸（creatine phosphate）是骨骼肌中能量的储备形式，补充肌酸对肌肉减少症有改善作用，但目前尚缺乏对肿瘤患者进行肌酸干预以防治肌肉减少症的临床研究。给予水化肌酸能提高肌肉磷酸肌酸水平，可能有助于提高运动能力[64]。Chrusch MJ等[65]在30例年龄超过70岁的老年男性中开展了一项双盲安慰剂随机对照研究，发现肌酸加训练组与安慰剂加训练组对比，前者能有效提升腿力、爆发力及耐力。在一项针对65～86岁老人的研究发现，补充14 d肌酸可改善最大等距握力（maximal isometric grip strength）以及缓解疲劳[66]。然而，近期一项研究利用原位小鼠模型报道了肌酸的不良反应，显示肌酸可能会促进结直肠癌和乳腺癌转移，缩短小鼠生存期。因此，肌酸在肿瘤肌肉减少症患者中的应用需谨慎（。证据分级：C；推荐强度：Ⅲ）

5.2.5 肉碱肉碱是体内，尤其是肌肉内代谢长链脂肪酸所必需的营养素。研究表明，在一系列病理性的骨骼肌丢失中，都有肉碱代谢障碍[67]。两项动物研究提示肉碱可能通过促进肉碱脂酰转移酶活性，改善恶液质的肌肉减少[68,69]。一项纳入72例平均体重丢失为（12.0 ± 2.5）kg 的进展期胰腺癌患者的多中心、双盲随机对照研究显示，每天4 g肉碱干预12周，干预组体质指数增加了（3.4 ± 1.4）%，而对照组的体质指数下降（−1.5 ± 1.4）%（P< 0.05）[70]。同时，干预组的营养状况（体细胞量、体脂肪）有改善。（证据分级：C；推荐强度：Ⅲ）

5.2.6 ω⁃3多不饱和脂肪酸 ω⁃3多不饱和脂肪酸（ω⁃3polyunsaturated fatty acid，ω⁃3 PUFA）具有促进骨骼肌合成代谢的作用[71⁃73]，肿瘤患者补充ω⁃3 PUFA有助于预防和治疗其肿瘤相关性肌肉减少症。Barber MD等[74] 在20例体重丢失胰腺癌患者中研究了每日给予固定能量和营养增补剂二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）的作用，21 d后发现患者白介素⁃6、皮质醇与胰岛素比例及分泌蛋白水解诱导因子的比例下降，同时血清胰岛素浓度升高，这些均与机体体质指数增加密切相关。Ryan AM等[75]的研究结果表明，对于食管癌手术患者围手术期应用富含EPA的肠内营养补充可维持LBM。此外，口服EPA还可改变恶性肿瘤患者及肿瘤恶液质患者机体内各种影响分解代谢的因子水平，提示其可能改善机体BMI的丢失。若联合应用富含蛋白质和能量的营养物质则可获得LBM的增加从而体重增加，延缓肿瘤患者肌肉组织的丢失。（证据分级：C；推荐强度：Ⅱb）

5.3 药物治疗多种可能有助于改善肿瘤患者肌肉减少的药物主要基于对肿瘤恶液质患者的研究，其机制可能在于促进肿瘤患者的肌肉合成代谢和抑制分解代谢。虽然到目前为止，增加骨骼肌量和调节机体功能的药物研究较多，但鲜见针对肌肉减少症本身的药物研究，国际上亦无获批肌肉减少症的特异性治疗药物。

5.3.1 非甾体的选择性雄激素受体调节剂类药物近年针对非甾体的选择性雄激素受体调节剂类药物（selective androgen receptor modulators，SARMs）的研究较多，它们具有促进合成代谢的作用，却无甾体类药物的不良反应，在治疗肿瘤患者的肌肉减少中初见成效[76]。其中雄激素受体调节剂（ostarine）在肿瘤恶液质患者的肌肉减少中被证实确有效果[77,78]。一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心 Ⅱ 期临床试验研究（NCT00467844）认为，ostarine可增加肿瘤患者肌量、提高身体功能，而不会产生与雄激素和孕激素相关的不良反应[79]。（证据分级：B；推荐强度：Ⅲ）

5.3.2 激素类药物治疗目前，激素类药物种类很多。生长激素可促进肌肉蛋白质合成，减少蛋白质的降解，纠正因肿瘤代谢重编程带来的负氮平衡，因此适用于治疗肿瘤患者的肌肉减少。Garcia JM等[80]的随机对照试验表明，新型选择性生长激素释放肽受体激动剂阿拉莫林可使肿瘤患者体质指数显著增加。睾酮和雌二醇可抑制肌卫星细胞凋亡而促细胞增殖，促肌卫星细胞分化而增强骨骼肌再生能力，还可促体内肌肉纤维数量增加，提高肌量和力量。Wright TJ等[81]进行了一项关于睾酮的随机双盲安慰剂临床试验，结果显示接受睾酮治疗的肿瘤相关性肌肉减少症患者的LBM增加，生活质量和体能状态显著改善。（证据分级：B；推荐强度：Ⅱb）

醋酸甲地孕酮是孕激素的合成衍生物，可在短期内刺激食欲、增加机体体质指数、改善营养状况及肿瘤厌食恶液质综合征。2014年发表的一项小样本Ⅰ/Ⅱ期单臂临床试验提示富马酸福莫特罗联合醋酸甲地孕酮能进一步增加肿瘤恶液质患者股四头肌体积和力量，并改善食欲[82]。然而，2005年Cochrane数据库审查纳入了30项试验（n= 4123例患者），以评价醋酸甲地孕酮治疗肿瘤、艾滋病和其他基础疾病患者的厌食恶液质综合征的疗效、有效性和安全性，分析显示醋酸甲地孕酮在肿瘤患者食欲改善和体重增加方面有益，但未对生活质量产生影响[83]。同样，2018年发表的一项系统回顾提示，尽管相比于安慰剂或未治疗，给予甲地孕酮均能轻度增加晚期肿瘤患者体重，但不改变生活质量和死亡率[84]。醋酸甲地孕酮可增加体脂量，但通常不会增加LBM，加之该药物出现的已知不良反应，延缓了该药物在许多临床中心的常规使用[85]。（证据分级：A；推荐强度：Ⅱb）

5.3.3 肌肉生长抑制素 MsTN 作为骨骼肌负调节因子，可抑制肌细胞增生分化，干预骨骼肌蛋白合成与分解，从而抑制骨骼肌生长发育、诱发肌萎缩。在患有肌营养不良的人群中，抗 MsTN 单克隆抗体LY2495655 治疗可能增加 LBM，改善肌肉力量的功能测量[86]，提高肿瘤患者肌肉体积和握力。一项随机Ⅱ期研究在胰腺癌中评估了 LY2495655 联合化疗的疗效和安全性[87]。然而，2014 年 8 月，300 mgLY2495655 因治疗组间死亡率失衡而被终止，2015年 1 月，100 mg LY2495655 因未改善无进展生存期和总生存期而被终止治疗。对入组前6个月内按体重丢失（weight loss，WL）分层的患者进行的亚组分析表明，与 WL≥5% 的患者相比，WL<5% 的患者对LY2495655（任一剂量）的反应可能更优。提示对肿瘤患者进行WL分层可能有助于改善LY2495655治疗反应。在可能的药物相关不良事件中，与安慰剂治疗患者相比，LY2495655治疗患者中疲乏、腹泻和厌食更常见[87]。另一种 MsTN抗体（AMG 745/Mu⁃S）显示可增加接受 ADT 治疗的非转移性前列腺癌患者的 LBM 并降低脂肪含量[88]。目前，抗 MsTN 抗体在临床上的应用证据尚不足，需未来研究探索其疗效和安全性。（证据分级：B；推荐强度：Ⅲ）

5.3.4 非甾体抗炎药环氧合酶⁃2 抑制剂非甾体抗炎药（non⁃steroid anti⁃ inflammatory drug，NSAID）环氧合酶（cyclooxygenase，COX）⁃2 抑制剂，如塞来昔布，由于具有抗炎和抗分解代谢特性也被用于肌肉减少症的治疗，它可能增加 LBM 和 TNF⁃α，同时提高肌肉力量、生活质量、体力状态，而无严重不良反应。然而，一项针对肺癌和胰腺癌患者的随机Ⅱ期临床试验表明，与常规治疗相比，2个周期化疗后给予患者口服塞来昔布和 ω⁃3 PUFA 营养补充剂联合运动的多模式干预显示，对肌量并未带来统计学上的显著影响[89]。因此，目前 COX⁃2 抑制剂在肿瘤相关性肌肉减少症患者中尚缺乏有力的证据支持。（证据分级：C；推荐强度：Ⅲ）

5.4 综合干预联合药物、营养和运动的综合多学科疗法可能是防治肿瘤相关性肌肉减少症最有效的手段。补充ω⁃3 PUFA（2～4 g/d）与抗阻训练相结合，可改善肌力和肌量[90,91]。2010年发表的肌肉减少症预防与处理专家共识指出：运动（RE或有氧运动均可）结合足量的蛋白质、能量摄入是防治肌肉减少症的关键措施[92]。研究证实多模式干预（ω⁃3 PUFA 营养补充剂、运动和抗炎药物塞来昔布）治疗晚期肺癌或胰腺癌恶液质患者是可行和安全的[89]。目前正在进行一项更大型、多模式Ⅲ期试验，评估 EPA/NSAID、营养和运动治疗肿瘤恶液质患者的有效性（EudraCT2013⁃002282⁃19）。但关于综合干预在肿瘤相关性肌肉减少症患者中的研究和证据尚不足，需在未来研究中进一步开展。临床实践中，结合多个维度综合评估患者情况，联合多学科综合抗肿瘤营养疗法，有望改善肿瘤患者疾病预后、提高生活质量。（证据分级：C；推荐强度：Ⅱa）

执笔人（以姓氏笔画为序）

石汉平（首都医科大学附属北京世纪坛医院）

刘明（哈尔滨医科大学附属第二医院）

许红霞（陆军军医大学第三附属医院）

李涛（四川省肿瘤医院）

李薇（吉林大学第一医院）

陈俊强（广西医科大学第一附属医院）

崔久嵬（吉林大学第一医院）

共识专家组成员（以姓氏笔画为序）

石汉平（首都医科大学附属北京世纪坛医院）

付振明（武汉大学人民医院）

冯敏（南京鼓楼医院）