文丨癌度医学部
结直肠癌（CRC）是常见的消化道恶性肿瘤，其早期诊断率低，确诊往往已是晚期。
CRC的治疗手段包括手术、化疗、靶向治疗和组合治疗。同样是CRC，治疗方案却因人而异，CRC患者治疗方案的选择与基因分型是有着密不可分的关系（图1），常见的分子标志物检测包括KRAS突变、BRAF突变和dMMR / MSI。
图1 结直肠癌一、二、三线治疗方案
KRAS是CRC中最常见的突变，且处在EGFR下游，抑制EGFR可抑制KRAS及其下游通路的激活。本文的主人公西妥昔单抗（爱必妥）是靶向治疗代表药物之一，它是特异阻断EGFR的单克隆抗体，目前已获批用于CRC一线治疗。
但是，当KRAS基因突变后，KRAS解除EGFR对它的调控作用，KRAS持续激活下游通路，结果就是：肿瘤细胞持续增殖与转移，因此KRAS突变型患者无法从EGFR抑制剂治疗中获得显著收益，故而KRAS突变CRC患者需要采取其他有效治疗手段进行处理（图2）。
爱必妥在KRAS野生型CRC患者中的一线治疗地位，CRYTAL以PFS、OS为评估终点充分阐述爱必妥联用伊立替康、氟尿嘧啶、亚叶酸钙在一线治疗方案中的地位（详情可见链接：
西妥昔单抗强效助力晚期结直肠癌一线治疗
），此后在2004年，爱必妥在欧美获批用于二线治疗（详情可见链接：
洗净铅华，西妥昔单抗C位犹存
）。
图2 KRAS野生型与突变型情况下阻断EGFR工作情况
这是否就意味着，爱必妥的作用就止步于KRAS野生型患者一、二线治疗呢？
其实，除激活KRAS外，EGFR自身同样可启动下游细胞增殖通路（见图2）。尤其CRC晚期患者，多数伴随着EGFR过表达，从而导致一、二线治疗预后不良，同时常见肿瘤血行转移部位为肝脏和肺部，治疗结果差强人意。目前，已有证实爱必妥三线治疗转移性CRC的临床研究有澳洲的NCIC CO.17和欧洲的BOND等，BOND和NCICCO.17分别是开放性、多中心、随机的II期、III期临床试验。
NCIC CO.17 研究
实验严格挑选572名CRC晚期患者，同时伴随EGFR过表达，并在一线治疗接受过5-氟嘧啶、伊立替康和铂治疗失败，按约1:1随机分成两组，其中试验组患者接受爱必妥（初始治疗剂量250mg/㎡，后期根据病人状况进行调整） 最佳支持治疗，对照组患者仅接受最佳支持治疗，以总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）为治疗终点评估药效。
OS和PFS
从结果上看（图3A），中位OS为爱必妥组 6.1个月（51%） vs 最佳支持治疗组 4.6个月，爱必妥治疗效果显著优于对照组。图3B呈现的数据显示两组中位PFS无显著性差异，在接受治疗两个月后，两组差异逐渐拉大，最佳支持治疗组PFS曲线呈现急速下降趋势并在8月中上旬戛然而止，爱必妥仍然一路高歌直至12个月。
图3 NCIC CO.17研究试验组与对照组OS（A）
和PFS（B）比较
图4展示的多个亚组死亡危险比对照，从森林图可以看出，爱必妥治疗组总体呈现压倒性优势。除试验组患者出现大比例皮疹外，研究中列入考虑的大部分不良反应事件显示两组无显著性差异，表明爱必妥安全可控。
图4 NCIC CO.17试验组与对照组死亡危险比亚组分析对照
NCIC CO.17研究向我们呈现了爱必妥可显著提高OS和PFS，并保证了患者的生存质量。
BOND研究
实验挑选接受伊立替康治疗并在治疗期间或治疗后三个月内病情发生恶化的患者共329名，按约1:1随机分配成试验组和对照组，试验组接受爱必妥联用伊立替康治疗，对照组仅用爱必妥治疗，以OS和PFS为治疗终点，并对药物联用和单用作出EGFR表达状况评估。
OS和PFS
研究结果显示，两组中位OS的PK，联用组（8.6个月）优于对照组（6.9个月），但是，在治疗后期，联用组OS与对照组OS并无明显差异。而两组中位PFS的比较则有比较可观的差距，联用组 4.1个月 vs 对照组1.5个月。我们从中可以判断，爱必妥联用伊立替康可显著延缓疾病进程，提高患者的生活质量。
图5 BOND研究试验组与对照组OS（A）和PFS（B）比较
EGFR表达状况对比
该研究从EGFR表达比例、单个细胞表达密度等追踪使用药物后患者EGFR表达水平，从所呈现的数据看，试验组与对照组并无显著性差异
图6 BOND 试验组与对照组EGFR受体表达状况对比
副作用
由治疗诱发的不良反应事件中（图7），发生率≥5%的不良事件包含嗜中性白细胞减少症（9.4% vs 0）、腹泻（21.2% vs 1.7%）以及呼吸困难（1.4% vs 13%）。由此可见，由药物联用诱发的不良反应事件在可控范围内，爱必妥联用伊立替康治疗肠癌的安全性仍然很高。
图7 BOND临床试验不良反应事件总结
从结果上看，BOND研究与NCIC CO.17研究的结果十分接近，单用爱必妥的OS与PFS增益有高度的一致性。毋庸置疑，两个权威临床试验都强调了爱必妥用于晚期转移性CRC患者（KRAS野生型）的三线治疗可显著提高OS和PFS，且安全可靠，延缓患者病况，提高患者生活质量。
好了，讲到这里，我们可以大致了解，KRAS野生型CRC患者不仅可以在一二线治疗中从爱必妥获益，并且可以在一、二线方案失败后，使用爱必妥“拨乱反正”，爱必妥是狂奔在拯救患者的路上，CRC患者们有了后盾，大家要对治疗充满信心！
——————
参考资料：
1.Jonker, D. J., C. J. O'Callaghan, C. S. Karapetis, J. R. Zalcberg, D. Tu, H. J. Au, S. R. Berry, M. Krahn, T. Price, R. J. Simes, N. C. Tebbutt, G. van Hazel, R. Wierzbicki, C. Langer and M. J. Moore (2007). "Cetuximab for the treatment of colorectal cancer." N Engl J Med 357(20): 2040-2048.
2.Cunningham, D., Y. Humblet, S. Siena, D. Khayat, H. Bleiberg, A. Santoro, D. Bets, M. Mueser, A. Harstrick, C. Verslype, I. Chau and E. Van Cutsem (2004). "Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer." J Med 351(4): 337-345.
3.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02316496
4.Arnold, D., G. W. Prager, A. Quintela, A. Stein, S. Moreno Vera, N. Mounedji and J. Taieb (2018). "Beyond second-line therapy in patients with metastatic colorectal cancer: a systematic review." Ann Oncol 29(4): 835-856.
