原创： 健菌兄 无炎生物 1月27日
健菌兄上一篇文章给大家介绍说：
1、越来越多的研究表明，一个人的肠道菌群和他的健康密切相关，小到体重和活力，大到糖尿病、抑郁症、甚至是癌症等等。
2、越来越多的研究发现，膳食纤维可以调节肠道菌群结构，帮助有益菌的生长。
3、所以，为了健康，要多吃膳食纤维。
于是有朋友不开心了，问我为嘛不同时说说益生菌？毕竟人家是活生生的菌啊，既然调控肠道菌群可以治病，那直接吃有益菌呗，多简单粗暴直接！
我思前想后，虽然益生菌争议如此之大，牵扯的利益盘综复杂，但为了科学、为了健康，还是应该说一说。
当下益生菌的产业已经火得不要不要的，从最常见的酸奶和乳酸菌饮料等食品、到益生菌保健品，以及临床用益生菌制剂。我们听说了太多的益生菌的功效，大到让你健康长寿，小到维持肠道通畅等等。
终于，当益生菌火到关系公共卫生了以后，科学家们开始盯上了益生菌，这几年来关于益生菌的研究开始呈指数上升，有关益生菌安全性和有效性的争议也开始浮出水面。
一、哪些证据和结论可信？
在介绍益生菌的安全性和有效性争议之前，健菌兄想先介绍下医学研究中关于证据等级的分类和可信度：
从上图可见，专家的一人之言最不可信，而随机对照实验则是可信度最高的。
也就说，放到益生菌这个问题上，专家怎么说其实不顶用，别人的成功案例也不顶用。
唯有临床上的随机对照实验才能说明益生菌是否有效、是否安全。
随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）是一种对医疗卫生服务中的某种疗法或药物的效果进行检测的手段，特别常用于医学，生物学，农学。随机对照试验的基本方法是，将研究对象随机分组，对不同组实施不同的干预，以对照效果的不同。具有能够最大程度地避免临床试验设计、实施中可能出现的各种偏倚，平衡混杂因素，提高统计学检验的有效性等诸多优点，被公认为是评价干预措施的金标准。
二、益生菌的临床RCT结果如何？
过去两年益生菌相关的随机对照实验全球报道了上百项。
其中有一些取得了正面的结果，比如17年印度报道使用植物乳杆菌和低聚果糖联合施用能预防儿童败血症[1]。但总体上还是禁不住RCT考验的居多，甚至原来在既往经验中有用的菌株当放大样品量进行研究时也被推翻。
- 例如当下广泛使用的益生菌短双歧杆菌，15年《Lancet》上报道说其三期多中心临床实验上最终证实短双歧杆菌BBG-001对早产儿坏死性小肠结肠炎和晚发性败血症没有预防作用。
- 17年儿科学杂志《Pediatrics》一个月内刊发了两篇大名鼎鼎的LGG和BB-12的RCT研究，结果又有两株益生菌被推下神坛：
- 1，BB-12 LGG无法减少入托婴儿的缺勤和感染[3]；
- 2，出生6个月内摄入LGG无法预防婴儿湿疹和哮喘[4]。
说实在的，健菌兄很希望这两项的研究结果为正，健菌兄家两孩子无一例外小时候都是倍受湿疹煎熬，老大这个冬天因为反复感染也没好好上几天幼儿园。
所以，直接靠口服补充益生菌到底有没有用？
不能说没用，但也绝不能说有用。而且即使是有用，为什么有用、是什么作用机制也存在很多空白。
也就说，想靠直接吃益生菌来养生？emmmm……
三、益生菌甚至可能有害
关于益生菌，不仅是吃了可能没用的问题，甚至还有研究表明某些益生菌对一些人体是有害的。
而且，爆出来的有害性很有可能只是冰山一角，因为关于有害性的研究存在大量空白——目前已有的临床实验把安全性纳入考量和研究的情况并不多，384项单独或联用益生菌的RCT中，98%都没有涉及不良事件数据[5]。
也就说，科学上过去认为的益生菌可能并不是“有益”的——科学结论正在不断革新。不仅如此，益生菌在直接使用的过程中也可能是“有害”的，而这个有害性具体是怎样的、到了什么程度，依然在黑匣子里。
说两个直接报道有害性的：
- 早在2006年，《Clinical Infectious Diseases》上就报道过一项85例乳酸菌菌血症的样品分析结果，其中分离出的乳酸症包括了鼠李糖乳杆菌、发酵乳杆菌、干酪乳杆菌等耳熟能详的的益生菌。此外，其中46例鼠李糖乳杆菌中分出22例大名鼎鼎的益生菌菌株LGG；而更要命的是这些菌普遍携带耐药基因[6]——这些“益生菌”不仅致病，还影响人体的服药效果。
- 另一项研究表明，长期服用益生菌可能会导致脑雾和胀气：不名原因的腹胀、腹痛患者中，多数人在长期服用益生菌，并且这些患者68%的发现小肠细菌过度生长[7]。很多研究都表明，益生菌不适用于肠道功能脆弱的人群。
四、纷纷扰扰的结论是为什么？
益生菌牵涉到潜在巨大经济利益，于是临床实验越来越多，很多临床试验看起来都获得了设想中的效果——证明益生菌是好的。
这个现象怎么解读？
健菌兄的回答如下：
1、很多临床试验都有商业资金支持，实在难摆脱利益倾向性的嫌疑——拿了人家的钱，总要为人家办点事；
2、不少有关益生菌的临床实验仅纳入数十人，数据量不够（药物的上市前临床研究往往已经经过上千例试验，随访数年），结果不具有参考价值；
3、很多益生菌临床实验安排在泰国、菲律宾等管制漏洞较多的国家和地区，可信度存疑（不是地区歧视，实在是善于钻漏洞的“聪明人”太多）。
此外，关于益生菌，还有以下问题需要科学家去研究、去回答：
1、益生菌种类繁多，对某个具体功能，究竟是哪个属、哪个种甚至哪个菌株有效？虽然现在已经有一些研究，但是还远远不够。
菌群从分类上来说，从大到小的分类为别是：门，科，属和种，而菌株是指同一个菌种下的不同菌株，好比拥有同一对父母的不同兄弟姐妹。
2、明确的菌株对应某个具体病症有效？什么情况下有效？有效到什么地步？作用机制是什么？
18年8月，《Cell》连发两篇益生菌文章探讨益生菌个性化干预，而这些问题的理清是个性化的基础[8][9]。
3、哪些菌株是安全的，安全边际和适用范围是什么？——很有可能同样一个菌株，是甲之蜜糖、乙之砒霜。
以上只是科学问题，益生菌的实际运用中还有诸多工程问题，健菌兄在这里尝试列举一二，益生菌从业者们轻拍：
1、益生菌的菌株问题：
活的益生菌会自行繁殖，那如何确保同样的菌种在繁殖过程中始终出产同样的菌株？因为细菌繁殖速度很快，导致了同一菌株生产的子代的遗传差异特别大，复制突变遗传差异、菌种保藏和建库等问题，则会导致同一菌株的生产用菌株性状发生分离。
换个更直白的说法，就是爸爸的两个儿子差别特别大，儿子的儿子也有差别，这种差别累积起来会大到两房兄弟的子孙根本不像同一人的后代，那功能和作用就更不一样了，生产用菌株不同细菌间的最终差异比例可以大到比人和大猩猩还大。
到目前为止，高端益生菌菌株业内还是认可杜邦等国外企业。
2、生产工艺问题：
很多乳酸饮品总是宣称活菌数多少多少，能活着进肠道。但，生产出来以后是不是还活着？以及能不能活着进入人体的肠道并居住下来？这都存在很大的疑问。
3、配方问题：
不少益生菌厂商跟用户说：你看科学研究说A菌有A作用，我这里面有，所以我能实现A功能，B菌有B作用，我这里也有，所以我还能实现B作用。但是！A和B一定能互相配合吗？会不会两个菌打架导致什么作用都发挥不了，甚至还给人体捣乱吗？——这在术语上叫做菌群的竞争抑制。
五、最后是健菌兄的小建议
对我们消费者来讲，益生菌食品吃着好吃、吃着开心就好。
真想肠道健康，不如科学地吃五谷杂粮蔬菜瓜果鸡鸭鱼肉。
当这些食物进入到消化道内，它们会成为所有肠道菌群的培养基。在整体生存空间和营养都非常有限的调节下，当膳食纤维促进一部分有益菌群生长时，另一部分菌群的生长一定会得到抑制。
所以综上，吃益生菌不如吃食物里的膳食纤维或者益生元（膳食纤维的一种，益生元是有益菌的粮食）——不仅安全有效，而且还便宜。
至于益生菌，让子弹再飞会好吗？
参考文献：
1，A randomized synbiotic trial to prevent sepsis among infants in rural India 2017-08-16 DOI: 10.1038/nature23480
2，Bifidobacterium breve BBG-001 in very preterm infants: a randomised controlled phase 3 trial 2015-11-25 DOI: 10.1016/S0140-6736(15)01027-2
3，Probiotics and Child Care Absence Due to Infections: A Randomized Controlled Trial 2017-07-03 DOI: 10.1542/peds.2017-0735
4，Early Probiotic Supplementation for Eczema and Asthma Prevention: A Randomized Controlled Trial 2017-08-07 DOI: 10.1542/peds.2016-3000
5，Harms Reporting in Randomized Controlled Trials of Interventions Aimed at Modifying Microbiota: A Systematic Review 07-17 DOI: 10.7326/M18-0343
6，Lactobacillus Bacteremia, Species Identification, and Antimicrobial Susceptibility of 85 Blood Isolates 2006-03-01 DOI: 10.1086/500214
7，Brain fogginess, gas and bloating: a link between SIBO, probiotics and metabolic acidosis 06-19 DOI: 10.1038/s41424-018-0030-7
8，Personalized Gut Mucosal Colonization Resistance to Empiric Probiotics Is Associated with Unique Host and Microbiome Features 09-06 DOI: 10.1016/j.cell.2018.08.041
9，Post-Antibiotic Gut Mucosal Microbiome Reconstitution Is Impaired by Probiotics and Improved by Autologous FMT 09-06 DOI: 10.1016/j.cell.2018.08.047
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