记不得刚说过的话，想不起刚做过的事，认不出陪伴身边的人……阿尔兹海默症作为全球最难治愈的疾病之一，有着“脑海中的橡皮擦”之称。
目前，全球至少有5000万的阿尔兹海默症患者。流行病学调查表明，女性阿尔兹海默症患者数量为男性患者的2倍，但是此前造成该现象的原因一直不明确。
北京时间3月3日，中国科学院深圳理工大学（暂定名，简称深理工）生命健康学院讲席教授，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所叶克强（原Emory University终身教授）团队发表于《自然》的最新研究成果，为这个困扰人类多年的疑团给出了重要解释。研究团队首次揭示卵泡刺激素（Follicle-Stimulating-Hormone，FSH）的增高是女性比男性更容易罹患阿尔兹海默症的重要原因。
“这一重要发现不但为解答女性为何更易罹患阿尔兹海默症提供了新病因和新机制，也为临床早期筛查和干预阿尔兹海默症提供了新分子靶点。”华中科技大学同济医学院病理生理学系教授王建枝评论道。
女性绝经后更易患病
为何女性更容易患阿尔兹海默症？在这个问题上，科学家们曾给出了各种可能的理由。
有人认为睡眠不足、长期压力等可能是造成女性阿尔兹海默症高发的原因；也有人提出携带特定风险基因如ApoE 4基因的女性患上阿尔兹海默症的风险更高；还有人认为这跟女性停经后荷尔蒙降低有关，然而均未有实质证据而无法得知确切原因。
一直以来，叶克强团队致力于神经退行性疾病发病机制、早期诊断与药物开发的研究。在系统总结了团队上百篇前沿学术论文成果基础上，叶克强团队提出“大脑中存在一条‘C/EBPβ/AEP神经信号通路’，该通路的激活是导致神经退行性疾病的核心推动因素”的研究理论。
基于该结论，研究团队对绝经前后女性体内浓度差异急剧变化的荷尔蒙物质进行了研究，并在十余种发生重要变化的核心荷尔蒙中发现，卵泡刺激素是导致女性更易患阿尔兹海默症的重要致病因素。
研究显示，女性绝经后，其体内的卵泡刺激素含量会急剧升高至10倍至几十倍，而同年龄段的老年男性体内的卵泡刺激素仅增高2~3倍。急剧增高的卵泡刺激素与大脑中神经元表面的受体相结合后，会激活大脑中的C/EBPβ/AEP通路，从而导致阿尔兹海默症的产生。
对女性而言，卵泡刺激素起着促进卵泡发育和成熟的作用，参与正常月经的形成，它的产生也受卵巢雌性激素的反向调控。
“女性月经期间，雌性激素升高，并通过大脑调控抑制卵泡刺激素的增高，以此循环。随着年龄的增长，卵巢功能衰退，女性绝经后，雌性激素减少，卵泡刺激素便不再受到抑制，进而导致女性更易患阿尔兹海默症。”论文共同第一作者、原叶克强团队博后，现武汉大学人民医院神经内科副主任医师熊婧表示。
另辟蹊径 探寻致病机制
阿尔兹海默症作为一种年龄依赖性的神经退行性疾病，主要在老年人中引起，伴随认知障碍、记忆失衡和行为异常等症状，目前其相关发病机制尚不明确。
此前，叶克强团队揭示了CCAAT增强子结合蛋白β（C/EBPβ）通过增加天冬酰胺内肽酶（AEP）的表达，会在阿尔兹海默症发病机制中起到关键作用，并进一步提出激活C/EBPβ/AEP信号通路能够介导阿尔兹海默症的病变，相关综述文章于2020年发表于Experimental& Molecular Medicine、Translational Neurodegeneration。
既然卵泡刺激素是女性更易患阿尔兹海默症的重要因素，那它是如何影响这条信号通路，进而影响阿尔兹海默症的产生？
为了验证准确性，研究团队分别从四个不同角度和方式开展实验。
团队首先通过给予阿尔兹海默症小鼠模型注射卵泡刺激素，发现雄性、雌性小鼠均加速了阿尔兹海默症相关的病理的改变形成。然后，他们通过抑制阿尔兹海默症小鼠模型中的C/EBPβ/AEP通路，降低了卵巢切除的小鼠病理改变。
其次，他们将阿尔兹海默症小鼠模型神经元中的受体敲除，使卵泡刺激素不能与受体结合进而无法激活C/EBPβ/AEP通路，这减轻了摘除卵巢后的阿尔兹海默症小鼠病理症状，并加强了记忆的恢复。进一步地，他们将卵泡刺激素的特异性抗体腹腔注射至切除卵巢的阿尔兹海默症小鼠中，发现阻断卵泡刺激素的功能后，C/EBPβ/AEP通路无法被有效激活，降低了小鼠的病理行为且认知水平得到一定程度的恢复。
外源性FSH引起C/EBPβ/AEP途径激活研究团队供图
围绕卵泡刺激素这一关键因素，研究团队从受体基因敲除、卵泡刺激素的特异性阻滞、外源性补充以及信号通路的抑制等多个环节，充分证实了卵泡刺激素通过C/EBPβ/AEP通路导致了阿尔兹海默症相关病理的改变，进一步揭示了女性阿尔兹海默症发病率高于男性的具体机制。
为降低患病风险带来新的治疗策略
目前，临床上干预阿尔兹海默症的传统方法包括药物干预、基因干预、康复训练等，然而只能改善症状，却不能阻止疾病发展。面对更高的患病风险，女性又该如何降低阿尔兹海默症的发生？
对此，论文通讯作者叶克强表示，均衡饮食，保持乐观心态，避免压力过大，合理锻炼，保障充足睡眠时间和质量，可有助于降低体内炎症，适当延缓绝经期的到来，在一定程度上可延后疾病的发生。
据了解，研究团队下一步将针对特定风险基因如ApoE4与卵泡刺激素的关系进行机制层面的深入研究，以解释为何ApoE4女性携带者更容易患病。此外，团队针对卵泡刺激素的特异性抗体正在临床前研究，以期为阿尔兹海默症带来新的治疗策略。
“我们此前的大量研究表明，C/EBPβ/AEP信号通路是年龄依赖性疾病的核心因素和主要矛盾，围绕这一假设，我们希望能够揭示各种各样的风险因子如何通过激活这一通路，从而介导神经退行性疾病的发生。”叶克强表示。目前叶克强团队正在深理工的新实验室，围绕糖尿病、动脉粥样硬化、癌症和衰老等各种年龄依赖性的慢性疾病展开验证。
陆军军医大学大坪医院神经内科教授王延江表示，本项研究不仅揭示了女性绝经后阿尔茨海默病发生的一个关键原因，还提示卵泡刺激素是老年人群阿尔茨海默病、肥胖症、骨质疏松症与高胆固醇血症等老年常见疾病的共同干预靶点。使用抗体等方法来降低卵泡刺激素水平或许是同时防治上述老年疾病、提高老年整体健康水平的新途径，值得未来进行探索。（刁雯蕙）
相关论文信息：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04463-0
来源： 中国科学报
