平凌燕，朱军（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 淋巴肿瘤内科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142）
【摘要】 淋巴结边缘区淋巴瘤（nodal marginal zone lymphoma，NMZL）是一种少见的惰性淋巴瘤，属于边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）的一种。近年来，随着对MZL整体发病机制的深入研究，NMZL患者的临床诊断和治疗得以不断进展，尤其是多种新的小分子药物在临床的应用，为NMZL患者提供了更多治疗机会。本文主要从NMZL临床特点、诊断和治疗等方面介绍其研究进展。
【关键词】 淋巴结边缘区淋巴瘤；治疗；诊断
淋巴结边缘区淋巴瘤（nodal marginal zone lymphoma，NMZL）占边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）的10%[1,2]，占所有淋巴肿瘤的1.5%～1.8%[3]，发病时无结外或脾脏受累表现。美国2011—2012年MZL的人口矫正发病率为1.8/10万[4]。除NMZL外，另外两种MZL亚型分别为：①黏膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤，是MZL最常见类型，占MZL的70%；根据发病部位可以分为胃MALT淋巴瘤和非胃MALT淋巴瘤两大类，其中胃原发最为常见；②脾边缘区淋巴瘤（splenic marginal zone lymphoma，SMZL），约占MZL的20%。
1 病因和发病机制
不同亚型MZL发病机制有所不同。MALT淋巴瘤的发生可能与反复发生的炎症刺激有关，包括自身免疫反应造成的炎症，如桥本甲状腺炎、干燥综合征和慢性感染性疾病。最经典为胃MALT淋巴瘤细胞增殖与慢性幽门螺杆菌感染之间的相关性[5]。
多项研究发现，MZL患者丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的感染率相对高于普通人群，尤其是在SMZL和NMZL患者中，意大利MZL患者HCV感染率高达20%～30%[6]。文献报道，对于HCV阳性的MZL患者进行抗HCV治疗后，肿瘤会出现不同程度的缓解[7]，这提示HCV可能是MZL的病因之一。
2 病理
2.1 病理特点 NMZL来源于生发中心后的边缘区B细胞，可能存在浆细胞分化，50%的NMZL患者表达CD43，瘤细胞一致表达CD20，不表达CD23、cyclinD1、CD10，NMZL中有一部分瘤细胞表达CD5。大多数情况下Bcl-2为阳性[2]。NMZL是一个除外性的诊断，需与慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia/small cell lymphoma，CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）、滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）和淋巴浆细胞淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）相鉴别。
2.2 病理组织学转化 所有的惰性淋巴瘤在其漫长的病程中均存在转化为高级别淋巴瘤的可能，最典型的是转化为弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）。Conconi等[8]分析了340例MZL患者发生病理组织学转化的概率，中位随访时间为4.8年，共有13例（3.8%）患者发生了病理组织学转化，5～10年发生率为5%，至第12年达到10%，SMZL、MALT淋巴瘤和NMZL发生病理组织学转化的风险差异并无统计学意义。Franceschetti等[9]分析了1979—2012年的373例MZL患者（36例NMZL）临床资料，中位随访时间为5年，病理组织学转化发生率为4%（14/373），12例患者转化为DLBCL；NMZL患者的病理组织学转化发生率为3%。通常来说，MZL患者突然出现疾病进展迅速、乳酸脱氢酶（lactic acid dehydrogenase，LDH）水平异常升高、新发B症状时，需考虑发生病理组织学转化的可能[10]。
3 临床表现
NMZL的临床表现与其他惰性淋巴瘤（如FL或SLL）相似，表现为弥漫的外周或腹部、纵隔淋巴结肿大，但一般不会表现为巨块型病变。患者一般状况较好，10%～20%的患者合并B症状，约25%的患者出现贫血，10%的患者出现血小板减少症。发病年龄为50～64岁，男性和女性发病率无显著差异[10]。NMZL也可发生于儿童，且男童多发（男女发病比为20∶1），具有无症状和局限性（90%为Ⅰ期）的特点，主要发生于头颈部淋巴结，预后良好[2]。
4 诊断和分期
NMZL发病率很低，最终的诊断基于包括免疫组织化学和形态学检查在内的病理组织学检查，必要时参考流式细胞术和细胞遗传学检查结果。正电子发射计算机断层扫描显像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）在MZL中的分期作用目前并不是很明确，对于怀疑存在病理组织学转化的MZL患者推荐使用。Carrillo-Cruz等[11]研究分析了25例MZL患者进行PET-CT检查的结果，认为对于NMZL和结外MZL的分期和疗效评价，PET-CT是值得推荐的工具。但这项研究样本量太少，需要更大样本的随机对照研究来确认PET-CT在NMZL中的作用。
目前尚无特殊模型对NMZL进行预后评估，可以参照滤泡性淋巴瘤国际预后指数（follicular lymphoma international prognostic index，FLIPI）模型指导预后[3]，年龄和分期也可作为评估预后的因素。
5 生存状况
关于MZL患者生存状况的大样本统计较少。60%～80%的NMZL患者生存期超过5年。Olszewski等[12]分析了1995—2009年登记在监测、流行病学和最终结果数据库（surveillance，epidemiology，and end results，SEER）的15 908例MZL患者的生存状况，所有MZL患者的10年总生存（overall survival，OS）率为53.3%，10年淋巴瘤特异性生存率为78.7%。SMZL、NMZL和MALT淋巴瘤患者的10年OS率分别为41.9%、44.3%和58.0%，中位OS时间分别为8.6年、8.3年和12.6年，MALT淋巴瘤患者的生存状况优于SMZL和NMZL患者（P＜0.0001）。在这一大样本分析中，MALT淋巴瘤和NMZL患者的生存率近10年处于缓慢升高趋势，但SMZL患者生存率无明显变化。
6 治疗
6.1 初治NMZL的治疗
6.1.1 局限期NMZL（Ⅰ期和临近病变Ⅱ期，最大病变＜7 cm） NMZL是MZL最少见的类型，相对而言，对其进行的随机对照试验也较少。NMZL的治疗建议等同于FL。2017年的1篇研究报道统计了局限期NMZL患者的治疗数据，9例NMZL患者经过局部放疗后，完全缓解（complete response，CR）率为89%，中位随访时间为10.1年，10年生存率为56%[13]。
6.1.2 进展期NMZL/最大病变＞7 cm的Ⅰ～Ⅱ期患者/非邻近病变的Ⅱ期患者 对于没有症状、肿瘤负荷低、无治疗意愿的进展期NMZL患者，也可选择“观察等待”[14]。
对于需要进行治疗的此类NMZL患者，以全身治疗为主。目前，对于NMZL并无标准的一线化疗方案，利妥昔单抗的出现改变了很多B细胞淋巴瘤的治疗方案选择，NMZL亦然。单药利妥昔单抗对NMZL有一定疗效，Williams等[15]研究显示，单药利妥昔单抗对初治低肿瘤负荷MZL的总有效率为52.1%。利妥昔单抗联合化疗较单纯化疗具有治疗优势，Oh等[16]进行了一项对比利妥昔单抗联合化疗和单纯化疗的临床研究，94例Ⅳ期MZL患者入组，选择R-CVP（利妥昔单抗-环磷酰胺＋长春新碱＋泼尼松）/R-CHOP方案（利妥昔单抗-环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松）或单纯化疗，两组患者的客观缓解率（objective remission rate，ORR）分别为83.9%和54.8%（P＝0.026），但两组患者肿瘤进展时间（time to progression，TTP）差异并无统计学意义。
苯达莫司汀已被美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南作为FL和MCL的一线治疗推荐，在MZL的治疗中，苯达莫司汀也显示了良好的效果。Rummel等[17]进行的一项随机对照试验对比了R-CHOP方案和RB方案（利妥昔单抗＋苯达莫司汀）对惰性淋巴瘤和MCL的治疗作用，共入组67例MZL患者，R-CHOP组30例，RB组37例，两组患者CR率比较差异无统计学意义，R-CHOP组MZL患者无进展生存（progress free survive，PFS）时间短于RB组（47.2个月∶57.2个月，P＝0.3249），但差异无统计学意义。在另一项研究中，对初治NMZL患者（14例）采用RB方案治疗，ORR为91%，CR率为73%[18]，中位随访时间为22个月，尚未发现患者出现第二肿瘤。近年来，有将苯达莫司汀和ofatumumab联合用于治疗惰性淋巴瘤的Ⅱ期临床研究，入组49例患者，ORR为97%；其中MZL患者11例，ORR仅为69%，结果并未显示出该治疗方案较RB方案更具优势[19]。
来那度胺是一种免疫调节剂，是沙利度胺的4-氨基-戊二酰基衍生物，具有更强的血管生成抑制和免疫调节作用，与沙利度胺相比，该药几乎无神经毒性和致畸性[20]。来那度胺在很多淋巴瘤尤其是惰性淋巴瘤的治疗中均体现了积极的价值。来那度胺联合利妥昔单抗（R2方案）亦被作为MZL的一线治疗推荐。Fowler等[21]开展了一项R2方案治疗初治Ⅲ～Ⅳ期惰性淋巴瘤的Ⅱ期研究，共入组110例患者，其中FL患者50例，MZL和SLL患者各30例，可评估疗效的MZL患者ORR为89%，CR率为67%；3～4级粒细胞减少发生率为35%，贫血发生率为63%，血小板减少症发生率为51%，在非血液系统毒性中，疲乏和疼痛/肌肉痛是最常见的不良反应，肌肉痛、皮疹、肺部症状和疲劳3～4级的发生率分别为9%、7%和5%。2019年Becnel等[22]报道了这项研究中MZL患者的长期随访结果，中位随访时间为75.1个月，患者的ORR为93%，CR/不确定的完全缓解（CR/unconfirmed complete response，CR/CRu）率为70%，中位PFS时间为59.8个月，5年OS率为96%。值得注意的是，R2方案中来那度胺的持续时间很长，既增加了经济成本，也增加了不良反应发生率。因此，对于这种方案的选择应客观审慎。
目前，利妥昔单抗维持治疗推荐用于FL[23,24]和MCL[25]的治疗。利妥昔单抗维持治疗后，可以延长FL患者的PFS时间。在Ⅲ期临床研究ECOG 1496中[26]，387例惰性淋巴瘤患者经过CVP方案治疗后随机分组，一组患者进行利妥昔单抗维持治疗（每6个月为1个疗程，每次给予利妥昔单抗375 mg/m2，每周1次，4周），另一组患者随诊观察。最终311例患者进入随机化分组阶段，其中FL患者228例，其他包括CLL/SLL、MZL、LPL患者，研究结果显示，行利妥昔单抗维持治疗的患者PFS时间明显长于随诊观察患者（4.3年∶1.3年，P＜0.001），但两组患者OS时间差异并无统计学意义，MZL并未进行相应亚组分析，且该研究针对的是单纯化疗后的患者，在利妥昔单抗时代已经不能很好地说明问题。目前正在进行的一项Ⅱ期临床研究，是对MALT淋巴瘤患者进行苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗治疗后进行利妥昔单抗维持治疗（利妥昔单抗每2个月1次，维持2年），该研究未设置对照组，因此试验完成后对于利妥昔单抗维持治疗在MZL患者中的意义可能也无明确结论。目前对于MZL患者，利妥昔单抗维持治疗并不作为一线诱导治疗结束后的Ⅰ类推荐[27]。
6.2 复发/难治性NMZL的治疗 对于复发/难治性NMZL患者，首先建议再次进行活检以确定是否存在病理组织学转化，以便更好地选择后续治疗；同时，对于无症状的低肿瘤负荷患者，观察等待仍然是一个可选择的方式。对于需要进行治疗的患者，治疗方案的选择主要参考患者前期的治疗方式、疗效和缓解时间，并无标准的推荐方案。免疫化疗方案基本参照复发/难治性FL的治疗指南，对于早期复发（缓解期短于24个月）患者，需要选择与一线治疗无交叉的方案（如既往使用CHOP方案，复发后可选择苯达莫司汀）[28,29]。对于一线治疗后缓解期长于24个月的患者，既往方案仍可以考虑选择，但需注意蒽环类药物的限制剂量。其他如包含氟达拉滨的方案，或是铂类的方案、基于烷化剂的治疗方案均可作为选择。对于既往未使用利妥昔单抗，或对利妥昔单抗治疗敏感的患者，复发时仍然可以选择利妥昔单抗单药或联合治疗[30]。对于利妥昔单抗耐药的MZL患者，obinutuzumab（GA101）单药或联合化疗可以作为挽救治疗的选择[31,32]。
除化疗/免疫化疗外，复发/难治性MZL还有很多其他治疗选择。
6.2.1 干细胞移植（stem cell transplantation，SCT） MZL患者采用SCT的报道甚少，2004年Dana Farber癌症中心报道了1994—1999年11例复发/难治性MZL患者行自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）治疗的结果，中位随访时间为52个月，中位PFS时间为56个月，这是在利妥昔单抗时代之前。2011年Li等[33]报道了14例复发/难治性MZL患者经ASCT治疗的结果，这14例患者中仅有4例接受利妥昔单抗联合化疗，中位随访时间为138个月，中位OS时间为120个月。2018年Avivi等[34]发表了一项回顾性研究，分析了1994—2013年欧洲血液和骨髓移植学会（European Group for Blood and Marrow Transplantation，EBMT）淋巴瘤工作组和意大利骨髓移植组（Fondazione Italiana Linfomi-Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo，FIL-GITMO）登记的199例进行ASCT的复发/难治性MZL患者的数据，其中共55例NMZL患者入选，这些患者均接受过二线以上治疗，71%的患者接受过含有利妥昔单抗方案的治疗，中位随访时间为5年，5年复发/进展率为38%，5年无事件生存（event-free survival，EFS）率、5年OS率分别为53%和73%，5年累计第二肿瘤发生率为5%。上述研究说明ASCT对于部分复发/难治性MZL患者是一种好的选择。
6.2.2 新药/治疗方法 分子靶向药物、免疫调节药物或细胞免疫治疗方案均可用于复发/难治性MZL患者。①来那度胺：2016年1篇回顾性分析显示18例MALT淋巴瘤患者（60%为复治）使用来那度胺治疗后的ORR为61%[35]。2019年一项Ⅲ期临床对照试验结果显示，R2方案治疗复发/难治性惰性淋巴瘤的ORR高达78%，明显高于单药利妥昔单抗治疗的ORR（53%），R2方案治疗组患者的中位PFS时间为39.4个月，单药利妥昔单抗治疗组患者的中位PFS时间为14.1个月。该研究共入组295例FL患者和63例MZL患者，但MZL患者的亚组分析显示，利妥昔单抗联合来那度胺方案较单药利妥昔单抗方案并未显示出生存优势，这或许与样本量相对较小有关[36]。②布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）抑制剂：BTK是B细胞表面受体信号通路中的重要调控因子，对于B细胞的增殖和发育均有重要作用[37]。ibrutinib是一种BTK抑制剂，其通过抑制BTK，可以阻止B细胞增殖和阻断B细胞生长信号，达到治疗B细胞淋巴瘤的目的。ibrutinib已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于CLL和MCL的治疗。2017年Blood发表了一项ibrutinib治疗复发/难治性MZL的多中心Ⅱ期临床研究，该研究共入组63例患者，MALT淋巴瘤患者占51%，SMZL患者占22%，NMZL患者占27%。口服单药ibrutinib 560 mg，ORR为48%，中位随访时间为19.4个月，中位PFS时间为14.2个月[38]。2017年美国FDA已批准ibrutinib用于复发/难治性MZL的治疗。③其他小分子靶向药物，如蛋白酶体抑制剂[39]、磷脂酰肌醇-3-激酶（phos-phatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）抑制剂和雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂均通过不同机制对复发/难治性MZL发挥一定作用[40,41]。NMZL存在Bcl-2表达，未来Bcl-2抑制剂或许在MZL中也有很好的疗效[42]。④嵌合抗原受体修饰的T细胞（chimeric antigen receptor modified T cell，CAR-T细胞）疗法：CD19 CAR-T细胞疗法被FDA批准作为急性淋巴细胞白血病的挽救疗法，近几年，这种细胞疗法也被广泛用于复发/难治性B细胞淋巴瘤的治疗，但CAR-T细胞疗法在MZL中的相关研究极少，Kochenderfer等[43]研究显示，使用CD19 CAR-T细胞疗法治疗复发/难治性DLBCL和惰性淋巴瘤，入组15例患者，ORR为80%，其中1例为MZL患者，达到部分缓解。CD19 CRA-T细胞疗法在MZL中的疗效仍需更多的临床研究来确认。
6.3 病理组织学转化NMZL患者的治疗 多数文献认为NMZL发生病理组织学转化的概率低于FL和CLL/SLL，病理组织学转化NMZL的相关文献报道少见，一般认为对于此类患者的治疗可以参照转化型FL，利妥昔单抗的应用可能会改善病理组织学转化NMZL患者的预后，化疗方案和侵袭性淋巴瘤相同，有条件的患者可考虑在诱导化疗有效的情况下选择SCT[44]。
7 结语
随着对淋巴瘤发病机制研究的不断深入，NMZL患者的治疗应在标准化的基础上讲求个体化，需要结合患者的临床、病理和遗传学开展，这样才能使患者获益最大。
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