T细胞是人体免疫细胞大军中的一员，它就像勇敢的将军，领导着对抗细菌、病毒和肿瘤等有害入侵者，不间断地守护着我们的健康。
当入侵者进入体内时，T细胞被激活并迅速增殖，成为效应T细胞和记忆T细胞。它们协同工作，以消除有害的入侵者，并继续在身体里长时间巡逻。这样，如果随后发生感染，免疫反应就足以保护身体。
然而，在长期感染或癌症期间，持续的慢性抗原刺激以及长时间与炎症作斗争，会导致T细胞疲惫不堪。当一批T细胞变得疲惫和虚弱时，它们就无法再战斗，并开始死亡。结果，免疫反应减弱，记忆T细胞也失去了功能。这个过程称为“T细胞耗竭”。
T细胞耗竭是抗肿瘤免疫疗法经常面临的一个难题。当T细胞耗竭时，它们停止产生白介素2和肿瘤坏死因子α等重要的细胞因子，同时也失去增殖和*死肿瘤细胞的能力。随着越来越多的T细胞被耗竭，像病原体或肿瘤细胞这样的有害入侵者可能会占据优势，并对身体造成损害。
研究发现，T细胞的耗竭通常经历以下四个阶段：
第一阶段：静息T细胞。这时的T细胞在身体的特定部位静止不动，不会积极对抗感染或肿瘤。
第二阶段：增殖T细胞。这时的T细胞开始增殖，并可以通过血流移动到身体的不同部位。
第三阶段：中间T细胞。这时的T细胞已经失去了一些抵抗感染的能力，但它们仍然具有一些类似效应的特征。
第四阶段：终末耗竭T细胞。这时的T细胞变得成熟和特化，不能再自我复制，也无法有效地对抗病毒或肿瘤。它们具有高水平的PD-1表达，这意味着它们不再对某些治疗有反应。
(定义 CD8 T 细胞耗竭的分层发育途径)
幸运的是，研究人员发现免疫检查点抑制剂可以帮助逆转T细胞耗竭的状态。耗竭的T细胞会表达免疫抑制受体（如PD-1），阻止T细胞有效战斗，但免疫检查点抑制剂可以阻断这些信号并恢复肿瘤微环境中肿瘤浸润性T细胞的功能。
免疫联合疗法可以通过同时使用多种药物来增强治疗的有效性。不同的药物针对不同的免疫抑制途径，可以相互补充以改善T细胞功能。例如，免疫检查点抑制剂可以阻断PD-1/PD-L1信号通路，让T细胞恢复识别肿瘤细胞的能力；而受体抑制剂可以靶向特定的免疫抑制受体，如 PD-1、CTLA-4 和TIM-3。通过结合多种疗法，可以更全面地针对T细胞耗竭的各个因素，带来更有效的整体治疗。
与 T 细胞衰竭相关的抑制性受体的分子通路
此外，研究人员发现，Tox蛋白在T细胞进入耗竭状态的过程中起着关键的作用，通过降低Tox的表达，可以防止T细胞过早地进入耗竭状态。这意味着，如果我们能够找到方法来控制Tox的表达，例如通过药物干预或基因编辑技术，我们就有可能帮助T细胞保持其活跃状态，从而更有效地对抗病毒或肿瘤。
总之，逆转T细胞衰竭是治疗感染和肿瘤的重要步骤。随着研究的深入开展，相信我们可以找到更多的方法来恢复耗竭的T细胞的功能，使免疫系统更有效地对抗有害入侵者。
参考文献：
Beltra J C, Manne S, Abdel-Hakeem M S, et al. Developmental relationships of four exhausted CD8 T cell subsets reveals underlying transcriptional and epigenetic landscape control mechanisms[J]. Immunity, 2020, 52(5): 825-841. e8.
Wherry E J, Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion[J]. Nature Reviews Immunology, 2015, 15(8): 486-499.
