2023年3月5日，国际高影响杂志《Brain》在线发表了首都儿科研究所遗传学研究室陈晓丽研究员课题组最新研究成果“Haplotype-specific MAPK3 expression in 16p11.2 deletion contributes to variable neurodevelopment”。该研究利用携带者队列和诱导性多能干细胞系（iPSCs）探索了16p11.2微缺失儿童神经发育障碍表型异质性的致病机理。
16p11.2微缺失指基因组位置29.5-30.1Mb（BP4-BP5）之间发生的基因组拷贝数缺失，缺失长度约500kb。16p11.2区域两端都存在约147 Kb低拷贝重复序列（99.5%序列同源）导致基因组在复制过程中容易发生染色体间或者染色体内*，形成CNVs，属于再发性CNVs（recurrent CNVs）。16p11.2微缺失是儿童神经发育障碍（Neurodevelopmental disorders，NDDs）的重要遗传因素之一，影响了儿童身心健康，给社会、家庭带来一系列沉重负担。与其他典型致病性微缺失综合征不同的是，16p11.2微缺失携带者的神经发育表型存在显著差异，而其表型异质性的机理并不清楚，使得遗传学家无法开展遗传咨询和产前诊断。
该研究建立了中国16p11.2微缺失携带者儿童队列，分析了患儿的受累神经发育表型类型；利用16p11.2区域全测序数据分析了携带者的剩余16p11.2区域序列，未发现致病性或可能致病性编码突变，但发现包含58个SNP绝对连锁，形成132kb的不同单体型，分别为野生（H2，由58个野生SNP构成）和突变单体型（H1，由58个野生SNP构成）；为了解不同剩余单体型和神经发育表型的可能关系，研究者选择了两个核心家系（家系中包含性别相同、剩余单体型和神经发育表型不同的2个携带者）建立了iPSCs系和神经细胞模型，发现16p11.2微缺失在神经元的发育早期引起基因组转录表达，在成熟神经元引起胞体增大、电生理活性增强；更重要的是，研究发现MAPK3基因是16p11.2微缺失相关神经发育障碍的重要贡献基因，且剩余单体型对MAPK3基因进行顺式表达调控（H1降低MAPK3表达，H2增加MAPK3表达），导致16p11.2微缺失神经细胞出现不同发育表型；之后采用工具细胞体外荧光报告实验证实剩余单体型通过10个增强子SNP调控MAPK3表达；最后研究者利用3个不同种族的16p11.2微缺失携带者队列（SFARI-ASD、CIP-NDD、PUMCH-CS）验证剩余单体型和儿童NDD发生相关（H1增加儿童NDD风险，H2降低儿童NDD风险）。综上，该研究推动了16p11.2微缺失的神经发育表型异质性的机制研究，为今后研究16p11.2微缺失的肥胖、高脂血症、贫血的表型异质性提供思路，也为研究其他表型外显差异的基因组病（1q21.1 deletion，15q11.2 BP1-BP2 deletion，16p11.2 BP1-BP3 deletion，22q11.2 deletion）提供思路。
该项目获得国家自然基金面上项目（31671310），北京市自然基金面上项目（7162029），首都儿科研究所创新基金（CXYJ-2021-06）资助。
作者信息首都儿科研究所陈晓丽研究员团队的博士/硕士研究生刘芳、梁晨、李政昌和北京协和医院骨科赵森博士为本文共同第一作者。首都儿科研究所陈晓丽研究员为唯一通讯作者。
文、摄 | 刘芳、陈晓丽
编辑 | 宣传中心
