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孟德尔随机化脱胎于孟德尔第二定律，是指利用非实验数据中的遗传变异来推断暴露对结果的因果效应。使用“暴露”一词指假定的因果风险因素。它可以是一个生物标志物，一个人体测量指标，一个饮食或生活方式因素，或任何其他可能影响结果的风险因素。通常情况下，结果是疾病，在方法上没有限制，什么结果都可以被考虑。孟德尔随机化自始至终贯穿三大假设：
关联性假设：工具变量与暴露因素之间存在稳定的强相关关系。对应下图就是基因A与体重之间在GWAS中存在强相关性。
独立性假设：工具变量与影响“暴露-结局”关系的混杂因素相互独立。对应下图就是基因A与其他“体重-卒中”的混杂因素相互独立，没有相关性。
排他性假设：遗传因素只能通过“暴露”因素影响结局发生，而不能通过其他途径对结果产生作用。对应下图就是基因A只能通过影响体重来影响卒中，而不能直或间接作用到卒中。
今天小云跟小伙伴们分享一篇孟德尔随机化的文章。作者利用孟德尔随机化（MR），3张图2张表，就揭示了IL-6信号与肺动脉高压的因果关系，还发表了IF 12 的SCI，不得不感叹，孟德尔随机化果然是SCI的新宠儿！小云带小伙伴们一起揭秘一下吧~
题目：基于孟德尔随机化探究IL-6信号与肺动脉高压的因果关系
杂志：Clin Exp Hypertens
影响因子：IF=12.3
发表时间：2023年12月
研究背景
肺动脉高压（Pulmonary arterial hypertension ，PAH）是一种复杂的疾病，其特征是远端肺动脉循环的进行性闭塞性血管病变。如果不及时治疗，PAH会导致肺血管阻力进行性增加、右心衰竭和死亡。PAH患者的发病率和死亡率都很高。血管周围炎症是PAH患者和动物模型的一个突出病理特征。炎症，尤其是白细胞介素-6（IL-6），已被认为是PAH发病的关键因素。因此，经典的IL-6信号传导可能是PAH颇具前景的治疗靶点。因此，作者使用了两组遗传工具变异以及公开的PAHGWAS数据，来确定IL-6信号转导与PAH之间的遗传因果联系。
数据来源
IL-6信号基因和sIL-6R基因工具变量(IVs)：
肺动脉高压GWAS数据：
研究思路
将报道过的6个IL-6信号基因和34个sIL-6R受体基因作为暴露因素，将肺动脉高压作为结局，使用双样本孟德尔分析暴露因素（IL-6信号）与结局（肺动脉高压）的因果关系。
主要结果
1. IL-6信号转导与sIL-6 R基因工具变异体在肺动脉高压GWAS中的相关性
当PAH数据库中找不到IL-6信号和sIL-6 R工具变量时，使用LD Proxy工具识别潜在的SNP（R2>0.8）。6个独立的IL-6信号全部从PAH GWAS数据库中依次提取；34个sIL-6 R基因在PAH GWAS数据库中提取了33个，表1列出了PAH GWAS中独立的IL-6信号基因和33个独立的sIL-6 R基因。
表1 IL-6信号转导与sIL-6 R基因工具变异体在肺动脉高压GWAS中的相关性
2. 水平多效性检验和异质性检验
R软件包“Mendelian Randomization”和“MR-PRESSO”用于水平多效性检验。p>0.5表示PAH GWAS数据集中独立的IL-6信号或sIL-6R基因没有多向性；R软件包“Mendelian Randomization”用于异质性检验，Q_pval > 0.05代表PAH GWAS中独立的IL-6信号或sIL-6R基因没有异质性。我们发现6个独立的IL-6信号基因和33个独立的sIL-6 R基因均没有多向性或异质性（表2）。因此，在我们的MR研究中，所有选定的IL-6信号和sIL-6R基因均可作为有效的工具变量。
表2 水平多效性检验和异质性性检验
3. MR分析
R软件包“Mendelian Randomization”用于完成MR分析中的所有统计检验。四种MR分析方法包括MR-Egger、weighted median、IVW和weighted mode用于分析IL-6信号或sIL-6R水平与PAH的因果关系。P<0.05代表IL-6信号或sIL-6R水平与PAH有因果关系（表3）。
表3 IL-6信号通路和sIL-6 R与肺动脉高压的关系
为了分析单个 SNP 的效应，分析了IL-6信号或sIL-6R相关SNP对PAH的单个因果效应和单个效应大小，利用散点图和森林图进行展示，分别如图1和图2所示。
图1 IL-6信号及sIL-6 R基因对肺动脉高压因果效应的个体估计值
图2 IL-6信号及sIL-6 R基因对肺动脉高压风险的森林图
4. 留一法检验
作者在IVW模型下采用留一法检验研究了单个SNP对因果关系估计的潜在影响。这种方法依次剔除每个SNP，以确定是否是单个SNP驱动了关联。图3显示了IL-6信号转导或sIL-6R相关SNP对PAH的剔除效应。结果表明，逐一剔除6个IL-6信号和33个sIL-6R信号相关的SNP并计算剩余的SNP的合并效应不会改变结果（图3）。表明，IL-6信号和sIL-6R水平升高与PAH风险增加存在因果关系。
图3 留一法检验
文章小结
孟德尔随机化研究不受许多使观察性研究产生偏差的因素的影响，被广泛用于确定暴露与结果之间的因果关系。因其和随机对照试验的可比较性，而一直被称为“大自然创造的随机双盲试验”。众所周知，随机双盲试验的一大缺点就是成本巨大，往往需要联合多中心进行试验，才能获得满足试验所需的大样本数据。反观，MR分析只需要通过挖掘公共数据库的数据就能得到相似的结果，省钱省时又省力，感兴趣的小伙伴快上车吧~
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