《加菲猫大电影》的主要剧情如下：
加菲猫（克里斯·帕拉特配音）是一只全球闻名、厌恶星期一、对千层面情有独钟的宅猫。某天，它与失散多年的亲生猫爸——不羁的流浪猫维克（塞缪尔·杰克逊配音）意外重逢。随后，加菲猫和它的狗狗伙伴欧迪被迫告别安逸舒适的生活，卷入一场搞笑又刺激的大冒险。
在冒险中，一直娇生惯养的加菲猫逐渐蜕变成为上天入地的“猫猫特工”，它将带着家族直面挑战、化解危机。
具体而言，加菲猫和欧迪被恶犬绑架，见到了坏蛋母猫BOSS和它的手下，以及昔日“抛弃”自己的老爸维克。加菲猫和老爸被逼去乡下工厂偷窃整车牛奶，遭遇过气明星公牛一起偷窃，过程犹如搞笑版《碟中谍》。
经过一系列波折，加菲猫和维克之间的隔阂逐渐消除。维克盗窃得手后，再度抛弃儿子，但故事发生反转。最终，加菲猫和维克的父子在主人家相聚，欧迪和主人乔恩也一起乐不思蜀，众多毛绒绒的小动物也来做客，亲情、友情逐渐升华。
