列克星敦级航空母舰的出现，离不开1922年签署的《华盛顿海军条约》。列克星敦级原本是美军于1920年陆续开工的战列巡洋舰，该级战列巡洋舰亦是美国海军首次建造战列巡洋舰。1920年经过多次修改后确定设计方案，装备8门双联装16英寸（406毫米）火炮，航速33节，设计排水量35000吨。计划建造6艘。按照1922年签订的华盛顿海军条约规定，世界各大海军强国都必须根据条约限制本国所拥有的战列舰数量与火炮口径，而签署该条约的底线是，五个签署国（美国，英国，法国，意大利和日本）在建的所有主力舰都必须取消建造并将其报废。
对于战列巡洋舰，其中包括美国的列克星敦级，日本的天城级战列巡洋舰。对于美国海军来说，如果它按照该条约放弃所有六艘列克星敦级，则将损失至少1340万美元，但条约准许美国利用规定必须废弃的军舰船体改装两艘3万3千吨级航空母舰。美国因此于7月1日下令将其改建为航空母舰（日本的赤城号与加贺号亦有相似命运）将停建的列克星敦级中进度最快的列克星敦号和萨拉托加号改建成航空母舰。原设计中的4座双管16英寸（406毫米）主炮、装甲、弹药库等被移除，排水量减低了8,500吨。舷侧的装甲被保留、而甲板装甲则被强化。龙骨的大体结构与及水下防护并未更改。两舰皆于1927年完工，列克星敦级是当时世界上最大的航空母舰，它们拥有当时世界上最长的飞行甲板，并且在此后的18年中一直稳居世界上最大航空母舰的地位。其采用封闭舰首，单层机库，全通式飞行甲板长达271米，岛式舰桥与巨大而扁平的烟囱设在右舷。4座双联装203毫米口径火炮分别装在上层建筑前后，用于打击水面目标。列克星敦级的防护装甲与巡洋舰相当，起初舰上亦装有起重机，可回收水上飞机及飞船，战时则可被改为防空炮。机库最初设计可容纳120架飞机，但后来却只能容纳90架。该舰装有16台主锅炉，采用涡轮-电力推进器，最大功率可达135240千瓦，列克星敦级亦曾是世界上功率最大的舰船。有例为证：1930年1月，列克星敦号亦曾为华盛顿州塔科马市的10万居民供电一个月。由于当地冬季严重干旱，水力发电中断，美军将列克星敦号庞大功率的蒸汽轮机接通岸上的电缆，成为临时“发电厂”。总共供电425万千瓦时。列克星敦级亦为美国提供了许多宝贵的使用航空母舰的经验。
1941年的大部分时间里，列克星敦号待在夏威夷进行演习。当1941年12月7日珍珠港事件发生时，她正作为第12特混舰队中的一员（TaskForce 12）执行运载飞机，支援中途岛的任务。在受到珍珠港遇袭的消息后，列克星敦号随即派出侦察机搜索日军，并与企业号（CV-6）前往瓦胡岛西南进行防御，在12月13日返回珍珠港。次日，美军打算派列克星敦号突袭贾卢伊特环礁上的日军，以减轻威克岛方向的压力，但计划在20日就被更改成直接增援威克岛。23日，威克岛沦陷，两艘航母于27日返回珍珠港。
列克星敦号很快加入了由威尔森·布朗（Wilson Brown）中将指挥的第11特混舰队（Task Force 11），并担任旗舰。列克星敦号在珊瑚海巡航至3月6日。当日她与约克城号编成特混舰队，前往突袭欧文斯坦利山脉，并于3月10日将萨拉毛亚及莱城的日军运输补给彻底摧毁。稍后列克星敦号返回珍珠港，于3月26日抵达。
4月15日，以列克星敦号为首的特混舰队准备再度出击。在这段期间里，列克星敦号上的8英寸（203毫米）火炮被移除，改为装上四联装1.1英寸（27mm）防空炮。她于5月1日加入第17特混舰队，与约克城号前往珊瑚海，以阻止日军向澳大利亚及新西兰扩张的脚步。尔后便因此爆发了珊瑚海海战。日本寄希望于组建1个环形防线（所谓“绝对国防圈”），意图以渐减迎击的消耗战来应对盟军的反击。为了加强在南太平洋的防御范围，在战争爆发后不久，日本海军军令部的参谋部提出了入侵澳洲的计划，与此呼应，3月12日时任日本内阁首相及陆军大臣东条英机称：「澳洲和新西兰正受到日军的威胁，它们应该知道任何反抗都是枉然的，如澳洲政府仍坚决不改变对日本的态度，它将遭受与荷属东印度同样的命运。」日本决定攻占莫尔兹比港（在新几内亚）和图拉吉（东南部所罗门群岛）。这一计划被称为“MO行动”，进攻舰队包括两艘舰队航母（瑞鹤号和翔鹤号）和一艘轻型航母（祥凤号），为入侵部队提供空中掩护。这支舰队由日本海军上将井上成美领导。
该计划要求从海上发动进攻，5月10日攻占莫尔兹比港，计划也提到要在5月2-3日占领图拉吉岛，在此地针对同盟国在南太平洋的存在建立水上飞机基地，为侦察机提供支持。在完成MO作战后，海军将发起RY作战，利用MO作战后的战舰15日攻占瑙鲁岛和大洋岛，以夺取岛上的磷酸盐矿产，此外还计划了FS作战，在MO和RY作战结束后占领斐济、萨摩亚和新喀里多尼亚。但在萨拉马瓦-莱城的作战中，日军3月在新几内亚地区受到盟军陆基及舰载飞机的袭击，蒙受了相当的损失，井上遂请求联合舰队为MO作战部队提供空中支援。其中尤其让井上忧心忡忡的是盟军驻扎在澳洲汤斯维尔和库克敦的轰炸机，那些基地远在日军自己驻扎在拉包尔和莱城的轰炸机的航程之外。与此同时日本联合舰队司令山本五十六大将正在策划在中太平洋的中途岛发动一场大战，以引诱躲过了珍珠港偷袭而依旧完好无损的美军航母出击，图谋一战定胜负。美国通过情报部门得知了该计划，遂派出两支航母特混舰队以及一支美澳联合舰队迎击进犯的日军。
4月29日，尼米兹下令4艘舰队航母以及辅助舰艇赶赴珊瑚海，弗莱彻麾下的第17特混舰队（下简称TF17）早已经在南太平洋，包括约克城号，还有担任护卫任务的3艘巡洋舰阿斯托里亚号、切斯特号、波特兰号，和4艘驱逐舰，以及1个由2艘油船（尼奥肖号、蒂珀卡努号）和2艘驱逐舰组成的补给船队，4月27日离开汤加塔布岛驶向珊瑚海。奥伯利·费奇海军少将指挥的第11特混舰队（下简称TF11）在斐济和新喀里多尼亚之间，下辖列克星敦号以及2艘巡洋舰（明尼阿波利斯号、新奥尔良号）、5艘驱逐舰（菲尔普斯号、杜威号、埃尔文号和莫纳干号）。威廉·哈尔西海军中将的第16特混舰队（下简称TF16）包括企业号和大黄蜂号，刚刚完成杜立特空袭的任务而回到中太平洋的珍珠港；虽然TF16立即出发，但终究没能赶上战斗。尼米兹下令在哈尔西赶到之前，由弗莱彻代行指挥。虽然珊瑚海是在麦克阿瑟的指挥区域，但弗莱彻和哈尔西在此地区依旧向尼米兹汇报，而没有向麦克阿瑟汇报。
另一方面，日本根据截获的情报认为TF16回到珍珠港后中太平洋就只有1艘美军航母，但日本并不知道最后1艘航母的所在，但直到MO作战已经全面展开，才发现美军这艘航母已经出动。
在4月底，日军潜艇吕33和吕34对预定的登陆区域进行了侦察。这两艘船探查了罗塞尔岛，德博因群岛的锚地，乔马德海峡，以及从东面进入莫尔兹比港的航路，一路上都没有发现盟军的船只，遂分别于4月23、24日回到了拉包尔。
高木武雄海军少将的MO机动部队于5月1日从位于特鲁克的基地出发，以妙高号重巡洋舰为旗舰，除了第五战队两艘重巡（妙高号、羽黑号）外，还有原忠一海军少将的的两艘大型航母（翔鹤、瑞鹤，旗舰瑞鹤），4艘驱逐舰（有明号、夕暮号、白露号、时雨号）。机动部队将位于所有部队的最东侧，进入瓜达尔卡纳尔岛（简称瓜岛）以南的珊瑚海，为攻略部队提供空中支援，消灭莫尔兹比港的空中力量，并且一俟盟军的海上力量进入珊瑚海即将其歼灭之。
机动部队在路途中曾经尝试往拉包尔运送9架战斗机，但由于天气恶劣，两次尝试均告失败，战斗机被迫返回航母，其中更有一架零战坠海。为了不耽误MO作战，高木放弃了运送战斗机的计划，而是前往所罗门群岛加油。
日军为了对盟军的舰队动向提供早期预警，还派出了潜艇伊22、伊24、伊28、伊29，在瓜岛西南建立警戒线。但弗莱彻的舰队在日军潜艇就位前就进入了珊瑚海，因此日军对其行动并不知晓。日军另有一艘潜艇伊21在努美阿附近警戒，5月2日遭到约克城的飞机的攻击。但伊21毫发无损，而且浑然不知自己曾经受到过攻击。努美阿附近另外还有一艘日军潜艇伊27在警戒。吕33、吕34则被派去封锁莫尔兹比港，这两艘潜艇5月5日就位。日军潜艇在战斗中无一与其他盟军舰艇交火。至于盟军，5月2日弗莱彻曾经派出驱逐舰安德森号和希姆斯号寻找日军潜艇，两舰3日早上返回，一无所获。
盟军方面，5月1日TF17与TF11在新喀里多尼亚西北约300海里（560千米）处会合。弗莱彻立即让两支舰队加油。TF17次日即完成加油，但TF11回报加油要持续到5月4日。弗莱彻遂命令TF17驶向路易西亚德群岛，而TF11在加油完成后与正从悉尼和努美阿赶来的特混舰队44会合。TF44（以下简称TF44）是一支美澳联合编成的舰队，归属于麦克阿瑟旗下，由约翰·克雷斯海军少将指挥，包括澳大利亚巡洋舰澳大利亚号、霍巴特号，美国巡洋舰芝加哥号，以及3艘驱逐舰（帕金斯号、沃克号和法拉格特号）。
在五月六日，美军取得了巨大战果--来自列克星敦的SBD机队在发现了祥凤号后，率先出击，命中祥凤两枚450千克炸弹和5枚鱼雷，造成了严重损伤。后续赶来的来自约克城号的机队继续攻击。在来自约克城号的SBD机队抵达35分钟后，祥凤号航空母舰沉没。在这一天，美日双方舰队刚好处于互相攻击范围的边缘，但由于技术原因，双方都没有发现对方，错失了先发制人的最佳时机。
5月8日，珊瑚海上的两军都已准备完毕。日机动部队现在还有96架可用的作战飞机，包括38架战斗机、33架俯冲轰炸机和25架鱼雷机，而他们的对手则拥有更多的战机—此时美军可用的作战飞机有117架，其中战斗机有31架，SBD型俯冲轰炸机65架，TBD型鱼雷机21架；美军的战斗机数量略少于日军的战斗机数量，同时从质量上来说，日军的A6M“零”式战斗机的机动性能也优于美军的F4F“野猫”战斗机，但美军拥有更多的俯冲轰炸机。
5月8日8时15分，美军侦察机发现日机动舰队：由“翔鹤”号和“瑞鹤”号为核心的日机动舰队正在没舰队东北约175海里的方向以每小时25海里的速度向南行驶，但仅仅在几分钟后，美军就从无线电台收到了日军的报告，显然他们也发现了美军舰队。美军随后起飞了15架战斗机、46架SBD型俯冲轰炸机和所有的21架TBD型鱼雷机，总计82架飞机浩浩荡荡的扑向了日军舰队；不久后，来自约克城号上的机队发现了日军的两艘航母，它们正在向东南方向行驶，相隔8英里作业，各由两艘巡洋舰和若干驱逐舰护航。此时，“翔鹤”号趁着美机做判断的时间，出动了更多的战斗机，而“瑞鹤”号则躲入正下着暴风雨的附近海域，首次进攻的美军乱了阵脚。SBD型俯冲轰炸机和TBD型鱼雷机被“零”式战斗机冲散，只有两枚炸弹命中了“翔鹤”号，其飞行甲板因燃油泄漏而起火。
十多分钟后，来自列克星敦号的机队赶赴战场，但列克星敦号的机队仅有一发炸弹命中“翔鹤”号，负责掩护的3架战斗机被击落。
10:55分，列克星敦的CXAM-1雷达侦测到了68海里（126千米）以外日机来袭，并引导9架F4F战斗机起飞拦截。美国人对日本鱼雷机的高度严重低估，其中6架战斗机防守在比敌机实际高度低得多的位置，使得日机从其头上飞过，未能成功拦截。14架日机对列克星敦号发起了攻击，还有4架选择了约克城号为目标。11:20分列克星敦号命中两枚九一式鱼雷命中列克星敦号：第一枚卡在了左舷的航空燃油储存槽中，汽油蒸汽遂弥漫于各舱室，此时无人发觉；第二枚命中左舷主水管，使得前部3个锅炉舱水压降低，迫使舱内的锅炉停机。列克星敦号被两枚命中以及数发近失弹命中，并且造成了火灾。列克星敦号上的损管队奋力扑灭了大火，让该舰重新恢复运作。12:47分，一台没有人注意到的电动机产生的火花，点燃了弥漫在舰中控制室的汽油蒸汽，引发了大爆炸，燃起了大火，25人丧生。14:42分，舰上发生了第二次爆炸，造成了另一场大火。第三次爆炸发生在15:25分到15:38分之间，船员报告火势已经无法控制。17:07分，列克星敦号船员开始弃舰。在所有乘员撤离后，驱逐舰菲尔普斯号19:15分对着烈焰中的列克星敦号发射5枚鱼雷。列克星敦最终于19:52分沉没。
双方在战斗后都宣称自己取得了胜利。单就击沉舰艇而论，日军取得了战术上的胜利：日本人击沉了一艘舰队航母、一艘给油船以及一艘驱逐舰，总吨位42,497吨；代价是一艘轻型航母、一艘驱逐舰和几艘小型舰艇，总计119,000吨。单单列克星敦号的沉没，就意味着美军丧失了在太平洋战场上25%的航母数量。但在战略层面上，盟军取得了本次战斗的胜利。日军从海上进攻莫尔兹比港的计划被盟军挫败，减轻了日军对美国和澳大利亚之间的海上运输线路的威胁。虽然约克城号从战场上撤退后，美国人将该地区拱手让给了对手，但日军已经被迫中止了原本的作战计划。
珊瑚海海战其中一个最显著的影响要数“翔鹤”号和“瑞鹤”号缺席了随后展开的中途岛之战。山本原定计划要将“翔鹤”号和“瑞鹤”号投入到对美军航母的战斗中去，把“祥凤”号用来支援日军对中途岛的地面进攻。日本人以为自己击沉了两艘美国航母，但美军依然还拥有两艘航母企业号和大黄蜂号，可以用这两艘航母来防卫中途岛。美军航母的载机数量普遍比日军航母要多，再加上中途岛的陆基飞机，在即将发动的战役中联合舰队在飞机数量这一项上依然不能占据绝对优势。而实际上日本人在中途岛将会遇到3艘美国航母：约克城号尽管在珊瑚海一役受创，但其凭借着美国强悍的工业能力，在接受了紧急维修后，再度披挂上阵。并在中途岛之战之时，重创了其中的两艘日本航母。
