2023年美国胸科学会（ATS）会议在华盛顿特区的convention center召开，来自Cleveland Clinic的Gustavo A. Heresi教授对肺动脉高压(PH)领域的重要进展进行了报告，主要涉及循证指南更新、临床表型研究、PH多组学研究、新型靶点研发、CTEPH介入治疗进展和患者随访管理等内容。
循证指南更新
2022年ESC/ERS肺动脉高压指南基于最新的循证医学证据对PH的诊治进行了更新，强调早期诊断和多学科方法管理，并尽早转诊。指南对PH的新血流动力学进行定义，将平均肺动脉压(mPAP)的诊断阈值降至20mmHg；对于毛细血管前PH，将肺血管阻力(PVR)的诊断阈值降至2 Woods。基于三分层风险评估方案的PAH的前期联合治疗方案仍被推荐，但在随访期间的四分层风险评估法也被认可，将中危进一步分为中低危和中高危，其中中高危患者视同三分层中的高危患者，需要升级治疗或转诊评估肺移植。目前推荐PAH患者早期即行双药或三药联用 (PDE5抑制剂和内皮素受体靶向药物)，根据危险分层动态评估病情。值得注意的是，对于有多种合并症的PAH患者，初始可推荐口服单药治疗，随访评估并在必要时升级治疗。
应用PH新定义是为了早期识别肺血管疾病，并在可行的情况下实施预防措施，而不一定是推荐应用靶向治疗；这些更新的血流动力学定义对PH的疾病负担、靶向治疗的正确使用和对卫生保健系统的社会经济影响还有待确定。在左心或肺部疾病相关的PH患者中将PVR>5 Woods定义为「严重PH」，与较差结局相关。并推荐对间质性肺疾病相关的PH(ILD-PH)患者使用吸入曲前列尼尔作为治疗选择。
临床表型研究
COMPERA和ASPIRE两个大型欧洲注册登记研究的数据被报道，主要比较了3组患者：（1）典型IPAH，定义为缺乏左心疾病的危险因素，一氧化碳弥散量(DLco)≥45%预测值；（2）具有肺部表型的IPAH，定义为有吸烟史，DLco＜45%；（3）临床医生定义的慢性阻塞性肺疾病或间质性肺病相关PH（第3大类PH）。具有肺部表型的IPAH有正常或接近正常的肺活量，并在胸部CT上没有或仅有轻微肺实质异常。与典型IPAH相比，具有肺部表型的IPAH和肺部疾病相关PH患者年龄较大，且女性占主导地位。基于心功能分级(WHO class)、6分钟步行距离(6MWD)和N-末端前B型钠尿肽水平(NT-proBNP)评价对PAH治疗的反应，在典型IPAH中明显更好，而在具有肺部表型的IPAH和肺部疾病相关PH中较差。在具有肺部表型的IPAH和肺部疾病相关PH中，1年和5年的生存率相似，但比经典IPAH更差。
IPAH是一种异质性疾病，合并症的存在影响了患者的治疗反应和生存结局；研究证实符合目前IPAH标准的许多患者具有独特表型，其特点是包括有吸烟史、年龄较大、女性较少、DLco严重下降、对PH靶向治疗反应有限和生存率低；尽管有正常或接近正常的肺活量，胸部CT也没有明显的肺实质疾病的证据，但具有这种肺部表型的IPAH患者的临床特征和肺部疾病相关PH相似；这些研究数据结合既往具有射血分数保留心力衰竭危险因素患者的数据显示了对PH靶向治疗的反应迟钝，共同形成了2022年ERS 指南的建议，即对有心肺合并症的PAH患者首先尝试单药治疗；这些IPAH合并症表型在临床实践中和注册登记研究中所报道的患者中占较大比例，需要进一步研究以确定诊断和治疗的意义。
PH多组学研究
肺血管疾病表型学(PVDOMICS)是一项前瞻性多中心研究，使用肺血管疾病谱的临床和组学表型。PVDOMICS纳入了世界肺动脉高压研讨会(WSPH)的PH患者，对照组为基础疾病相似但没有或轻度肺动脉高压患者以及健康受试者。该研究描述了PVDOMICS队列的基线临床特征和生存率：1. 约有40%的PH患者具有多种亚型的病因，而非某一特定的亚型。2.第1大类的PH的患者中，50.2%在胸部CT检出磨玻璃影(GGO)。3. 第1-3大类PH患者的一氧化碳弥散量(DLco)显著低于对照组。4. 第1-4大类PH患者的右房容积指数高于对照组。5. 第3大类PH 患者生存率最低。6. 第1、3、4大类PH患者夜间缺氧现象更为频繁。
PVDOMICS显示了当前PH临床分类的局限性，并强调了PVDOMICS在未来重新定义PH分类的潜力。DLco降低和不成比例的右心房增大是心肺合并症患者肺血管疾病的重要标志物，但它们对目前WSPH定义下的各类PH都没有特异性。第1大类PH患者中发现明显的GGO，这是一个新的观察结果，可能是疾病严重程度或前列环素治疗效果的标志。第3大类的PH的患者的生存率最差，相对而言，第4大类PH患者的(CTEPD/CTEPH) 在36个月内的无移植生存率为100%。
新型靶点研发
Sotatercept是一种融合蛋白，通过「捕获」促增殖活性素(Activins)和生长分化因子，以拮抗BMPR2信号传导减少引起的肺血管结构重塑病变。2023年3月发表在NEJM的STELLAR Trial结果显示：研究第24周时，接受sotatercept治疗的患者6分钟步行距离相对于基线中位数提高34.4m，而安慰剂组为1.0 m。与安慰剂相比，sotatercept治疗的患者前8个次要终点均显著改善，包括PVR，NT-proBNP水平，WHO心功能分级等。与sotatercept治疗相关的不良事件有黏膜出血、毛细血管扩张、血红蛋白水平升高、头晕以及血小板减少等。
该研究首次展现了Sotatercept的临床疗效，与目前指南推荐的治疗药物作用机理不同的是，Sotatercept靶向PAH高度相关的BMPR2信号通路。与2期试验中观察到的效果一致，Sotatercept通过降低肺动脉压而不改变心输出量来降低PVR，这表明逆转肺血管结构重塑可能是其临床治疗效果背后的潜在机制，值得进一步深入研究。未来需要更多的研究来明确Sotatercept能否为其他类型的PH患者带来临床获益，如儿童PH、新诊断的PAH、高风险或不稳定的PAH、射血分数保留性心衰引起的毛细血管前和毛细血管后综合PH。以及STELLAR临床试验中未充分代表的PAH患者，如结缔组织疾病、老年人和非白人等。虽然受试者对Sotatercept具有较好的耐受性，但需要在长期研究中监测其血管方面的副作用，特别是出血和毛细血管扩张。
CTEPH介入治疗进展
可溶性鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱在2013年被批准用于治疗无法手术的CTEPH患者，同一时期球囊肺动脉成形术(BPA)在各国的PH中心相继开展。2022年发表在Lancet Respiratory Medicine上的RACE Trial是一项在法国开展的多中心、开放标签的随机临床试验，对PVR>4 Woods，无法手术的CTEPH患者，接受利奥西呱(n=53)或BPA治疗(n=52)，比较两者对CTEPH的疗效差异。研究第26周时，与利奥西呱组相比，BPA组受试者PVR较低，WHO心功能分级较高，以及较低的NT-proBNP水平，而6分钟步行距离在两组间并没有明显的统计学差异。治疗相关的严重不良事件在BPA组更多见，最常见的是肺部损伤和咯血(42% VS. 9%)。研究第26周后，如果受试者的WHO心功能仍然较差(2级或以上)，且PVR>4Woods，则加用另一组的治疗方案。在研究第52周时统计发现，起始BPA治疗和起始利奥西呱治疗的患者PVR降低程度相似，而起始利奥西呱治疗的患者比起始BPA治疗的患者拥有更低的BPA相关不良事件(14% VS. 42%)。
BPA已经成为无法手术的远端和亚段肺动脉的血栓纤维化病变的机械性治疗方案，而利奥西呱进行内科治疗则是针对CTEPH并发的微血管病变。起始BPA治疗在降低PVR、改善临床症状和NT-proBNP水平方面比起始利奥西呱治疗更有效，但代价是严重不良事件的发生率更高；先用利奥西呱治疗再用BPA治疗的患者与起始BPA治疗的患者相比，PVR下降幅度相似，但安全性更好；mPAP高于45mmHg和起始BPA治疗是BPA相关不良事件的预测因素；目前数据支持对不能手术的CTEPH患者，特别是严重PH的患者，推荐采用先药物治疗后BPA的综合管理策略，同时由CTEPH中心的专家进行详细评估。
患者随访管理
2022年发表在EHJ上的FOCUS trial是一项在德国进行的多中心前瞻性观察性临床研究，旨在调查急性肺栓塞后CTEPH和肺栓塞后功能受限(post-pulmonary embolism impairment，PPEI)的发生率。该研究共纳入1017例患者，70%为中危组，在出院、3个月、12个月和24个月时进行了标准化评估。16例(1.6%)患者在平均129天后被诊断为CTEPH，2年累积发病率为2.3%。而PPEI的2年累积发病率为16.0%，在高龄患者以及中危组PE患者中发生率更高。16例CTEPH患者中，有15例均满足PPEI诊断。PPEI患者的再住院和死亡风险更高，生活质量更差。
FOCUS研究证实，急性肺栓塞后CTEPH的发生率虽然较低，但心肺功能受限的发生率却较高。该研究中详细的随访评估，使得在PE发生平均4个月后即可观察到CTEPH发生，远早于先前研究中所观察到的1年诊断时间。81%的CTEPH患者在肺栓塞期间观察到右室功能障碍，而非CTEPH的患者只有38%，这强调了在PE随访期间记录右室功能评估变化的重要性。PPEI是一类根据临床表现、功能变化、超声心动图改变以及实验室指标等定义的综合征，可帮助识别PE患者中进展为CTEPH的潜在人群。值得注意的是，PPEI并非单指超声心动图异常，它与较低生活质量、较高的住院率和死亡率均相关，对出现PPEI患者可能需要采取积极的干预措施来改善预后。
刘东，李昊搏，王娜编辑整理；陈文慧，翟振国审校
作者简介
刘东
北京大学医学部2021级硕士研究生，主要研究方向为肺血管疾病与静脉血栓栓塞症，此次于ATS年会进行一项口头报告并获scholarship。
李昊搏
北京协和医学院内科学直博在读，研究方向为基因组学在肺血管病中的应用，以共同第一作者在《BMC Medicine》等杂志发表SCI论文，此次于ATS年会进行壁报展示。
王娜
上海同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学中心 博士后。美国执业医师资格认证（USMLE ECFMG Certification），克利夫兰医学中心，天普大学医学中心访问学者。发表SCI论文多篇，主持国家自然科学基金青年项目1项。此次于ATS年会进行壁报展示。
陈文慧
副主任医师，中日友好医院肺移植科副主任；2006年毕业于首都医科大学，2016年在美国杜克大学学习肺移植；国家卫健委肺移植专业质控中心副主任、中华医学会器官移植分会肺移植学组副组长、中国康复医学会呼吸康复专业委员会委员、围手术期学组副组长、中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会委员、中华医学会呼吸危重症学组委员、THORAX中文版副主编。
翟振国
医学博士，主任医师，教授，博士生导师，博士后流动站导师；中日医院呼吸中心副主任、呼吸与危重症医学科（PCCM）副主任、呼吸实验研究部副主任、国家呼吸医学中心研究办公室主任、肺栓塞与肺血管病研究组负责人。中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组副组长；中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会主任委员；国际肺血管病研究院(PVRI)委员；美国胸科医师学会(ACCP)资深委员；国际VTE研究联盟（INVENT组织）中国区域负责人；主持国家重点研发计划精准医学专项， 建设全国肺栓塞与肺血管病临床研究网络；开展肺栓塞、肺动脉高压临床表型、自然病程与组学研究， 承担并推广全国肺栓塞和深静脉血栓形成防治能力建设项目；在ERJ、Chest 、Lancet regional health, American Heart Journal中华医学系列期刊等发表论文100余篇，主持制定《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》等多部指南，主编、参编呼吸危重症与肺血管病领域专著10余部；获得国家科技进步二等奖1项、中华医学科技二等奖1项。
参考文献
1.Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, Badagliacca R, et.al. ESC/ERS Scientific Document Group. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2023 Jan 6;61(1):2200879. doi: 10.1183/13993003.00879-2022.
2.Hoeper MM, Dwivedi K, Pausch C,et.al. Phenotyping of idiopathic pulmonary arterial hypertension: a registry analysis. Lancet Respir Med. 2022 Oct;10(10):937-948. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00097-2. Epub 2022 Jun 28.
3. Hemnes AR, Leopold JA, Radeva MK, et al; PVDOMICS Study Group. Clinical Characteristics and Transplant-Free Survival Across the Spectrum of Pulmonary Vascular Disease. J Am Coll Cardiol. 2022 Aug 16;80(7):697-718. doi: 10.1016/j.jacc.2022.05.038.
4. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al; STELLAR Trial Investigators. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2023 Mar 6. doi: 10.1056/NEJMoa2213558.
5.Jaïs X, Brenot P, Bouvaist H, et.al. Balloon pulmonary angioplasty versus riociguat for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (RACE): a multicentre, phase 3, open-label, randomized controlled trial and ancillary follow-up study. Lancet Respir Med. 2022 Oct;10(10):961-971. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00214-4. Epub 2022 Aug 1.
6.Valerio L, Mavromanoli AC, Barco S, et al; FOCUS Investigators. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension and impairment after pulmonary embolism: the FOCUS study. Eur Heart J. 2022 Sep 21;43(36):3387-3398. doi: 10.1093/eurheartj/ehac206.
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
本文完
责编：Jerry
