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1、首先是选题设计的层次就很高，旨在探索孕产妇暴露与后代神经发育困难（NDD）之间的关联！探讨健康发育起源和疾病暴露与后代结果之间的因果关系！
2、该项研究选择了一个以人群为基础的妊娠队列（MoBa），招募了大规模人群数据，包括114500名儿童、95200名母亲和75200名父亲，调查母亲出生体重等位基因评分与以后代等位基因评分为条件的后代神经发育困难之间的潜在因果关系！
3、研究内容宏观庞大，涉及的分析点也是细致精确，这样严谨的设计框架之下的确非同一般，在数据的整理上也是颇有顶刊水平，这么有魅力的孟德尔随机化研究，难道不应该和小云来学习嘛！嘿嘿，任何与孟德尔随机化及生信相关的需要都可以联系小云哟！(ps：不知道怎么创新的小伙伴可以来找小云！这里有新鲜出炉的生信热点方向，还有一大波的可复现的创新思路，感兴趣的直接来后台找我噢！)
- 题目：子宫内生长和后代神经发育特征挪威母亲、父亲和儿童队列研究(MoBa)的孟德尔随机化分析
- 杂志：JAMA Psychiatry
- 影响因子：IF=25.8005
- 发表时间：2023年10月25日
- 后台回复“123”获取文献，文献编号：231109
研究背景
健康和疾病的发育起源假说提出：早期发育时期，包括子宫内和产后早期，对于个体的长期健康至关重要。观察性流行病学研究表明，子宫内生长受限可能会导致后代神经发育困难（NDD），包括语言、运动、认知和社交技能的发展。大多数关于健康和疾病的发育起源的研究都是观察性的，因此孕产妇妊娠暴露与NDD之间的关联可能反映的是相关关系，而不是因果关系。故此项研究设计为探讨健康发育起源和疾病暴露与后代结果之间的因果关系，遂采用了孟德尔随机化研究检验了孕产妇暴露与后代NDD之间的关联。
数据来源
数据源自挪威公共卫生研究所开展的一项基于人群为基础的妊娠队列研究MoBa，参与者于1999年6月至2008年12月在挪威招募，共277702份邀请，同意参与共有113858名*妇女（41%）。血液样本取自*期间的父母双方以及出生时的母亲和儿童（脐带），包括大约114500名儿童、95200名母亲和75200名父亲。
质量控制：使用根据MoBaPsychGen流程进行清理和估算的MoBa遗传数据（图1）。
暴露SNP：使用对出生体重具有母体影响的母体SNP作为母体宫内不良环境的代表，通过胎儿SNP与胎儿对出生体重的影响来评估胎儿生长本身是否与NDD存在因果关系，图2展示了SNP的详细选择说明。
结局：对6个月、18个月、3岁、5岁和8岁时后代神经发育困难进行临床相关的母亲评级，评估语言和运动困难、注意力不集中和多动冲动、社交沟通困难和重复行为。
图1 从挪威母亲、父亲和儿童队列研究(MoBa)基因分型队列到传统流行病学和孟德尔随机分析中使用的最终队列的质量控制(QC)过程
图2 评估三重分析中各种假设的等位基因评分的详细信息
研究思路
这项研究中，作者使用与出生体重相关的SNP作为与宫内生长相关因素的代理；将出生体重相关的SNP的遗传关联划分为母体和胎儿，使能够推断出宫内环境的因果影响、出生的因果影响体重和通过后代基因组的多效性。通过将所有3种基因型纳入同一模型，确定母本、父本和后代基因组在介导潜在因果关系中的作用。
主要结果
1.常规流行病学分析
对子女(多达46970人)进行的常规流行病学分析发现，一些证据表明，出生体重与NDDS呈负相关(图3)。低出生体重与自闭症相关特质得分的增加显著相关(P<0.005)(社交问卷[SCQ]—3岁时候填写：β=−0.046[95%CI，−0.57至 −0.034]，P=1.4×1 0−15；3岁后SCQ限制性和重复行为[RRB]：β=−0.049[95%CI，−0.060至 −0.038]，P=1.2×10−17)；
注意缺陷多动障碍(AGHD)特质评分(儿童行为量表[CBCL])—18个月时注意缺陷多动障碍：β=−0.035[95%CI，−0.045 至 −0.024]，P=3.8×10−11；3岁时β=−0.032[95%CI，−0.043至 −0.021]，P=2.9×10−8；5岁时β=−0.050[95%CI，−0.064至 −0.037]，P=3.8×10−13；
破坏性行为障碍(RS-DBD)评定量表—8岁多动症：β=−0.036[95%CI，−0.049至 −0.023]，P=2.6×10−8；8岁时RS-DBD注意力不集中：β=−0.037[95%CI，−0.050至 −0.024]，P=1.1×10−8；8岁时RS-DBD-多动-冲动行为：β=−0.027[95%CI，−0.040至 −0.014]，P=3.1×10−5；
康纳斯父母评定量表[CPRS]—5岁β=−0.041[95%CI，−0.054至 −0.028]，P=1.4×10−9)，18个月时的运动评分(年龄和分期问卷-运动困难问卷)：β=−0.025[95%CI，−0.035至 −0.015]，P=7.1×10−7；术后3年ASQ运动：β=−0.029[95%CI，−0.040至 −0.018]，P=2.9×10−7；5岁时儿童发展量表-粗略和精细运动技能：β=−0.028[95%CI，−0.042至 −0.015]，P=2.4×10−5)，但不具有任何与语言相关的性状。当按子女性别分层时，结果遵循类似的趋势。
图3 调整协变量时出生体重与神经发育特征结局之间的传统流行病学关联
2. 孟德尔随机化分析
等位基因评分基准分析表明，后代、母亲和父亲的评分都与出生体重显著正相关，条件F统计表明仪器很强(F>10)。
结果表明，子代得分(F1、F2、F3)和母体得分(M1、M2、M3)与出生体重均呈显著正相关(M1：β=0.006，95%CI，0.005~0.007；M2：β=0.013，95%CI，0.011~0.015；M3：β=0.018，95%CI，0.0140.021；F1：β=0.013，95%CI，0.011~0.014；F2：β=0.018，95%CI，0.017~0.020；F3：β=0.020，95%CI，0.018~0.022)。
主要分析(即母系[多达44134个母系]，母系影响以及M1、M2和M3)(表1)发现，在调整子女得分后，母系等位基因得分与后代NDDS之间几乎没有证据表明存在关联(18个月时CBCL-ADHD的P<0.05；β=−1.27E-03；SE=6.02E-04)。然而，子代(M1、M2和M3)等位基因得分与母体得分相关(表1)(18个月时CBCL-ADHD：β=1.24E-03，SE=6.02E-04；5岁时CBCL-ADHD：β=−1.51E-03，SE=7.66E-04；5岁时ASQ-语言[LANG]：β=−1.64E03，SE=6.56E-04；和5年的CDI-MOTOR：β=−1.34E-03，SE=6.37E-04)；然而，这些关联没有通过更严格的多重测试校正阈值。
同样，当使用具有胎儿影响的等位基因评分时(母亲二胎；F1、F2和F3)，条件后代评分与NDDS之间的关联(表1)有限(3岁时F1和SCQ-Full：β=1.34E03，SE=6.71E-04；8岁时F2和SCQ-Full：β=2.08E-03，SE=9.85E-04；F1和SCQ-Full：8岁时：β=1.48E-03，SE=7.45E-04；F2和SCQ-SCI 8岁时：β=2.29E-03，SE=9.73E-04；F3和RSDBD-ADHD 8岁时：β=−3.02E-03，SE=1.47E-03；F2和RS-DBD-HYP8岁时：β=−2.11E-03，SE=9.51E-04；F3和RS-DBD-HYP 8岁时：β=−3.43E-03，SE=1.42E-03；和3岁时的ASQ-LANG：β=−1.54E-03，SE=7.04E-04)，没有证据表明条件母亲得分与NDDS之间存在关联(表1)。
在亲子三重分析中也观察到了类似的结果(即母亲等位基因分数与NDDS之间有2个名义上显著的关联)(P<0.05；8岁时M1与SCQ-RRB：β=1.73E03，SE=8.08E-04；8岁时M2与SCQ-SCI：β=3.31E03，SE=1.46E-03)，子代分数与NDDS有关联(P<0.05；8岁时M1与SCQ-RB：β=−2.39E-03，SE=9.32E-04；M2和SCQ-RRB在8年：β=−5.17E-03，SE=1.69E-03；M3和SCQ-RRB在8年：β=−6.26E-03，SE=2.62E-03；M1和CBCL-ADHD在5年：β=−2.31E-03，SE=1.12E-03；F3和RS-DBD-ADHD在8年：β=−5.76E-03，SE=2.15E-03；8年F3和RS-DBD-INA：β=−5.40E-03，SE=2.13E-03；F3和RS-DBD-HYP 8年：β=−4.27E-03，SE=2.07E-03；ASQ-LANG 5年：β=−1.90E-03，SE=9.61E-04)。
父亲的等位基因得分也与后代NDDS有名义上的相关性(P<0.05；8岁时F1和SCQ-FULL：β=2.06E-03，SE=9.80E04；8岁时M1和SCQ-RB：β=1.77E-03，SE=8.12E-04；8岁时M2和SCQ-RB：β=4.60E-03，SE=1.47E-03；M3和SCQ-RB 8岁时：β=6.55E-03，SE=2.25E-03；8岁M3和RS-DBD-ADHD：β=6.36E-03，SE=2.76E-03；8岁M3和RS-DBD-INA：β=5.71E-03，SE=2.73E-03；3岁M2和ASQ-Lang：β=3.26E-03，SE=1.28E-03)。
虽然没有超过严格的多重检验校正阈值(P<0.005)，但在阴性对照分析中(即父本对偶)，父系等位基因得分与子代NDD呈正相关(P<0.05；8岁时F1和SCQ-FULL：β=1.99E03，SE=8.75E-04；8岁时M2和SCQ-RB：β=3.65E-03，SE=1.32E-03；M3和SCQ-RRB 8岁时：β=5.50E-03，SE=2.02E-03；8岁时F1和SCQ-SCI：β=2.02E-03，SE=8.64E-04；3岁时M2和ASQ-LANG：β=2.05E-03，SE=1.15E-03；8岁时M2和儿童沟通能力检查表-简表：β=3.35E-03，SE=1.63E03)。8岁时M1和SCQ-RRB：β=−1.56E-03，SE=7.23E-04；M2和SCQ-RRB 8岁时：β=−3.29E-03，SE=1.32E-03；M3和SCQ-RRB 8岁时：β=−4.12E-03，SE=2.05E-03；
F3和RS-DBD-ADHD 8岁：β=−4.96E-03，SE=1.69E-03；8年的F3和RS-DBD-INA：β=−4.12E-03，SE=1.68E-03；8年的F3和RS-DBD-HYP：β=−4.09E-03，SE=1.63E-03；5年的M1和CPRS：β=−1.85E-03，SE=8.80E-04；18个月的F2和ASQ-Lang：β=−1.61E-03，SE=7.66E-04；18个月的F3和ASQ-Lang：β=−2.48E-03，SE=1.13E-03；3岁时F2和ASQ-Lang：β=−1.65E-03，SE=8.14E-04；F3和ASQ-Lang 3岁：β=−2.50E-03，SE=1.20E-03；18个月F3和ASQ-Lang：β=−2.43E-03，SE=1.06E-03)。
表1 母子Dyadsa孟德尔随机化分析的结果
文章小结
总体而言，这项队列研究没有发现任何证据表明母亲的宫内环境（以母亲对后代出生体重影响的遗传变异为代表）与后代NDD存在因果关系，但相反，发现了一些证据表明传统的流行病学关联出生体重和后代 NDD 之间的差异可能是由后代基因组的遗传多效性驱动的。这些结果应该为未来研究宫内生长对神经发育的作用提供信息。这项大规模的孟德尔随机化研究已经上升到另一个层次了，这样的分析构架太值得学习和思路模仿了，在生信研究领域和孟德尔研究方面具有非常重要的价值，各种生信好思路都能在小云的大本营找到呢！只要你有这方面的需要，小云一直为你提供发高分文章的思路哟！快快联系小云吧！
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