在荒无人烟的废弃城市里，一辆改装过的越野车疾驰而过，而山坡上等候多时的卡宇听到了火车的轰鸣声，开始行动。他们的目标是这列载有米诺等人的火车。
根据计划，卡尔和布兰达负责将守护火车的飞行器引入陷阱区域，然后与伙伴们配合成功夺取了飞行器的控制权。在另一辆越野车上，托马斯和文斯则悄悄跃上了列车的车尾，并用炸弹将车厢与火车分离。
接着，卡尔驾驶抢来的飞行器吊走了押解人质的车厢。回到营地后，几人用电焊将门打开，托马斯仔细寻找米诺的身影，但没有找到。不过从阿瑞思口中得知，米诺将被送往最后的城市，那是艾娃的大本营。托瓦斯找到文斯，跟他说出想要去解救米诺。然而文斯表示反对，因为他们不了解那座城市的情况。作为幸存者领袖，他不能因为米诺一人而不顾100多名幸存者。托马斯听后也不再强求，但他不想放弃。于是等到所有人熟睡后，他决定独自救出自己的好兄弟。
然而当他抬头时，却发现纽特和煎锅已经等他多时了。随后，三人一起踏上了营救米诺的冒险之路。
根据地图显示，他们来到了一条隧道，一只丧尸挡住了他们的去路。他们本想绕过丧尸，却发现更多的丧尸已经将他们包围。煎锅一脚油门冲了出去，但丧尸依然顽固地跳上汽车，疯狂地攻击他们。结果，一个没注意，车子侧翻了。
三人费力地从车里爬出来，向隧道出口逃去。可是这里的丧尸太多了，没多久他们再次被包围。眼看着三人无路可逃，一辆汽车冲了出来，将丧尸撞飞，原来是卡尔和布兰达前来接应。三人惊喜地跳上汽车。卡尔载着汽车毫不犹豫地驶向出口，逃离了这里。
出隧道后没多久，他们就来到了最后的城市。托马斯等人跟着卡尔来到了城市外围的幸存者聚集地。由于外围幸存者长期被拒之门外，没有使用免疫血清的机会，反抗情绪越来越高。
托马斯本想提前摸清堡垒的情况，但他不知道无人机已经识别了他脖子里的芯片。詹森发现后命令手下展开行动。紧接着，大门上的防御炮开始启动，无数幸存者被击*。托马斯等人只能在混乱中寻找掩体。
但这时，当地的武装分子出现，将众人拦截并带往他们的基地。然而，令众人万万没想到的是，将他们带到这里的人竟然是曾被一起困在迷宫中的黄毛。得知他们要进入大本营救米诺，黄毛决定帮助他们。这个丑陋的男人叫劳伦斯，是这里的首领。很明显，他的身体已经被病毒摧残得不成样子，但他却有办法将人们送进高墙内。托马斯答应帮他拿到免疫血清，但前提是要让他带着自己的朋友们进入大楼。劳伦斯毫不犹豫地答应了。
在黄毛的带领下，三人穿过长长的下水管道，成功到达了大本营内部。他们登上艾娃总部大楼对面的高墙，观察大楼的情况。托马斯问黄毛有没有办法进入大楼，黄毛建议他通过望远镜观察对面的特蕾莎，因为她正在回营地的路上。
托马斯不同意通过劫持特蕾莎进入大楼，但纽特却非常生气。他说托马斯为了那个背叛他们的女人而不顾自己的朋友。纽特情绪激动，但很快就冷静了下来。托马斯决定劫持特蕾莎，帮助他们进入大楼，救出米诺，并顺便拿到解药救治劳伦斯。
第二天晚上，托马斯故意出现在马路对面，特蕾莎追了上来。他们来到一个无人的地铁站，趁着对方不注意，绑住了特蕾莎带回了营地。
在黄毛的逼问下，特蕾莎说出了实验室里还有几十个实验对象。米诺是实验的重点对象，即将进入下一个阶段的实验。特蕾莎说他们无法进入大楼，因为一旦靠近大楼，就会被无人机识别到芯片。托马斯决定直接让特蕾莎取出芯片。但此时，特蕾莎注意到了一旁的布兰达。布兰达几个月前被丧尸咬伤，但现在却活了下来，这引起了他对托马斯血液的兴趣。
在特蕾莎的带领下，三人伪装成卫兵进入了实验室，成功入侵了敌人的监控系统。他们救出了被困在那里的人，但仍然没有找到米诺。特蕾莎通过电脑发现米诺已经被送往医疗组，即将进行更残酷的实验。他们进入电梯，准备前往医疗组，但詹森突然出现。托马斯赶紧挟持特蕾莎，但詹森没有被吓倒，反而跟着他们进入了房间。特蕾莎按下关门键，詹森拍门没有反应，他们成功逃脱了。
黄毛带着免疫者们在地下车库等待，与布兰达汇合。由于托马斯没有按时出现，黄毛返回基地，布兰达则在车库等待。但卫兵很快就发现了巴士的异常，布兰达不得不驾车逃离。另一边，托马斯和纽特冲进实验室后大声呼喊米诺的名字。米诺听到伙伴的呼唤，趁机反扑，打倒了医生和守卫。最终，托马斯和米诺会合了。正当他们准备逃离时，詹森带着卫兵赶到了。三人被堵在实验室里，无路可逃。他们决定打破玻璃，跳入楼下的水池。詹森赶到时，只能眼睁睁地看着他们逃脱。
当托马斯他们到达指定地点时，发现那里已经空无一人。原来，所有人都聚集在一起，准备冲进城里夺回自己的东西。首领劳伦斯决定身先士卒，举起火把向城门冲去。
大量的幸存者涌入城里，与守卫展开了激烈的战斗。托马斯和米诺错失了离开的机会。幸好，卡尔和文斯驾驶飞机赶来，救下了布兰达和免疫者们。他们让托马斯和米诺去取血清，自己则将他们送到了安全的地方。
然而，纽特体内的病毒开始爆发。托马斯让黄毛和米诺去取血清，自己则搀扶着纽特艰难前行。
另一边，特蕾莎正在为詹森提取血清。詹森也感染了病毒，他想利用托马斯的血清统治世界。
就在詹森准备注射血清时，特蕾莎将他打晕，并带着托马斯逃离。
艾娃答应托马斯放走他们，但詹森开枪打死了艾娃，并击晕了托马斯。
当托马斯醒来时，他发现特蕾莎正在为詹森提取血清。詹森也感染了病毒，他想利用托马斯的血清统治世界。
特蕾莎将詹森打晕，并带着托马斯逃离。
托马斯决定返回实验室，用自己的生命来拯救所有人。艾娃答应托马斯放走他们，但詹森开枪打死了艾娃，并击晕了托马斯。
当托马斯醒来时，他发现特蕾莎正在为詹森提取血清。詹森也感染了病毒，他想利用托马斯的血清统治世界。
特蕾莎将詹森打晕，并带着托马斯逃离。
最终，托马斯成功拯救了所有人，但他也牺牲了自己。然而，詹森很快就醒转过来，追着他们二人不放。在逃亡中，托马斯为了掩护特蕾莎，不幸腹部中弹。特蕾莎为了救他，希望能用血清交换，让他离开。可是，詹森并不想放过他们，托马斯于是打破了一旁囚室的玻璃。詹森被扑倒在地，被嗜血的丧尸攻击，大火很快吞噬了实验大楼。特蕾莎用尽全力将托马斯送到了楼顶。
此时，面对生死考验，两个年轻人终于袒露了彼此的情感，并深情相拥。然而，就在他们以为必死无疑时，卡尔在城市里搜寻他们，找到了他们。特蕾莎立刻帮助托马斯登上了飞机，但大楼倒塌，压垮了天台。特蕾莎也随着大楼的倒塌掉了下去。伴随着托马斯绝望的呼喊声，人类的最后之城渐渐被毁于混战之中。最后，所有人都被带到了一座美丽的小岛上，开始了新的生活。从此，人类再也不用担心病毒和战争。本片到此结束。
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