我们在提到，DNA突变才是人类演化的内在动力。“DNA动了”对人类脑容量的增加，以及人类语言和文字能力的出现至关重要。
所以，当你收获新知识，感觉“头很痒，快要长出脑子”并且评论留言的时候，有哪些基因可能“在出手”？
太长不看版
和你脑子变灵有关的基因一览：
NOTCH2NL基因——让神经干细胞多一点，想事情灵一点
ARHGAP11B基因——让脑子变得皱皱的，给神经细胞提供更多空间
SRGAP2C基因——让神经细胞跑快点
HYDIN2基因——不知道有什么用但感觉很重要的基因
TBC1D3基因——让神经系统更发达
Neurosporin 基因——和学习与记忆有关
HAR1 基因——处在人类加速演化区的它，让神经细胞“超级加倍”
FOXP2基因——跟说话有关
KIAA0319基因——解决阅读障碍的关键基因
ROBO1基因——在大脑发育过程中，引导轴突方向
要能“想人事”，哪些基因很关键？首先，来看那些跟我们“想事情”有关的基因。
人类从黑猩猩分化出来以后，伴随着智力的提高，大脑的体积也不断增加。例如，黑猩猩的脑容量约为350-400毫升，320万年前在埃塞俄比亚直立行走的“露西”（Lucy），其脑容量与黑猩猩差不多大小，在375-500毫升之间。生活在230万年至165万年前的非洲“能人”（Homo habilis），其脑容量增加到600-650毫升；在能人之后出现的“直立人”（Homo erectus），脑容量更增加到900-1000毫升，接近现代人（Homo sapiens）的1350毫升。现代人类有大约860亿神经细胞，远超黑猩猩的280亿和大猩猩的330亿。
人脑和黑猩猩脑的比较。图片来源：Chimpanzee Brain Facts, 其中数据来自：参考文献[1]
人类大脑的增大，与一系列DNA序列的改变有关。通过比较人和黑猩猩的DNA序列，科学家已经发现多个与此有关的基因和调控序列的变化。
1.NOTCH2NL基因
——神经干细胞多一点，想事情灵一点
NOTCH基因编码的蛋白质是细胞表面的受体，在与邻近细胞上的蛋白质配体结合时，能够使邻近细胞向不同的方向发展，在神经系统的发育中起重要作用。在大脑皮质的神经干细胞中，NOTCH信号通路决定这些干细胞是自我复制以生成更多的干细胞，还是促使这些干细胞分化为神经细胞。
在红毛猩猩分化出去以后， NOTCH基因的一部分被复制，不过还没有功能，在今天的大猩猩和黑猩猩中也是如此。
但在大约300-400万年前，这部分基因被“修理”为一个缩短了的NOTCH蛋白编码。这样产生的蛋白质不再是细胞膜上的受体，而是分泌到细胞外，结合在原来NOTCH蛋白的细胞外部分上，增加其活性。这一在人类祖先中产生的新基因就叫做NOTCH2NL（Notch 2 N-Terminal），在尼安德特人和丹尼索瓦人中就已经存在。
NOTCH2基因的演化历程 图片来源：参考文献[2]
NOTCH2NL基因有什么用呢？它能在人类大脑皮质中高度表达，延缓神经干细胞分化为神经细胞的速度，增加神经干细胞的数量，最后能生成更多的神经细胞。实验表明，将NOTCH2NL基因表达在小鼠中，也能增加小鼠脑皮质中神经干细胞的数量。
另外，在神经干细胞的体外实验中，NOTCH2NL能够增加这些干细胞的数量。而如果敲除这种干细胞中的NOTCH2NL基因，干细胞的数量会逐渐减少，最后消失，从这些干细胞长出的类脑组织也比较小。
2.ARHGAP11B基因
——脑子皱皱的，全靠它
ARHGAP11B基因从ARHGAP11A基因部分复制而来。它表达于人胚胎脑的新皮质前体细胞中，增加神经前体细胞的数量，生成更多的神经细胞，并且在脑表面形成褶皱和沟回。如果表达在灵长类动物狨猴（marmoset）中，其大脑会变得更大，而且表面将会有更多沟回。它甚至能够在小鼠的脑上产生沟回。
在狨体内表达ARHGAP11B基因可以增大脑的体积并且出现沟回 图片来源：参考文献[3]
这一基因复制事件发生在大约在500万年前，在人与黑猩猩分开之后，因此是人类特有的基因。一个C到G的突变使ARHGAP11B蛋白有不同的羧基端，使得它专门结合于线粒体，促使更多的谷氨酰胺转化为谷氨酸盐进入三羧酸循环，促进神经细胞增殖。
3.SRGAP2C基因
——让神经细胞跑快点
SRGAP2C基因从SRGAP2A基因的一部分复制而来，因而生成的蛋白比SRGAP2A蛋白要短。SRGAP2C蛋白能够与SRGAP2A蛋白结合，生成不溶于水的沉淀而使后者失去作用，从而加快神经细胞的迁移，并且增加神经细胞之间的突触联系。将SRGAP2C基因表达于小鼠中能够增加大脑皮层中第2-3层锥体神经细胞（pyramidal neurons）突触的数量。
这个基因复制也发生在人类与黑猩猩分开之后，因此也是人类特有的基因。
SRGAP2C基因能促进小鼠大脑皮层中的突触数量的增加。表达SRGAP2C的小鼠神经细胞上树突棘（dendritic spine, 从树突纤维上伸出的棘状突起，是与来自其他神经细胞的突触相接触的地方）密度增加。图片来源：参考文献[4]
4.HYDIN2基因
——不知道有什么用但感觉很重要的基因
HYDIN2基因从HYDIN基因部分复制而来，在此过程中丢失了7个外显子，而且失去了原来的启动子（有关外显子和启动子的相关知识，点击复习）。复制的部分基因从人类第16号染色体（16q22.2）转移到第1号染色体上（1q21.1），在那里获得了新的启动子，原本HYDIN基因主要表达在呼吸道中，这个新启动子的出现，则使其表达到了神经系统中了。
这个基因复制和转移的过程发生在大约320万年前，人类与黑猩猩分开以后，因此HYDIN2不存在于其他灵长类动物中，同样是人类特有的基因。
HYDIN2蛋白在人类大脑发育中的具体作用还不清楚，但是它在神经系统中的集中表达说明，它很可能与人类神经系统的特殊发育有关。人类中1q21.1区域缺失的患者会发生“小头畸形”（microcephaly），而1q21.1区域局部复制的患者又会发生“大头畸形”（macrocephaly），显示HYDIN2基因在人脑发育过程中的重要性。
小头畸形（左）与正常儿童（右）的对比 图片来源：wikipedia
5.TBC1D3基因
——让神经系统更发达
G9a为哺乳动物体内的一种组蛋白甲基转移酶，能够抑制某些基因的表达。但基因TBC1D3能抑制G9a的活性，使被G9a抑制的基因得到表达，从而增加神经前体细胞的形成和数量。
在体外培养的状况下，TBC1D3能够使神经干细胞长成更大的类脑结构。在小鼠中表达TBC1D3基因能够使小鼠的大脑皮层扩张，并且在脑表面形成沟回，发挥类似NOTCH2NL基因和ARHGAP11B基因的作用。
TBC1D3基因诱使小鼠大脑皮层扩张，并且在脑表面形成沟回 图A,沟回形成的位置。图B,虚线表示沟回形成的区域。图C,脑切片位置。图D，四张切片，显示沟回。图E,D中沟回的图示。图片来源：参考文献[5]
TBC1D3基因不是人类特有的，但是在人类中基因的份数大量增加。例如黑猩猩每份遗传物质中只有1份TBC1D3基因，而人类有8份。份数的大量增加使得TBC1D3蛋白的生成更多，自然就能让人类的神经系统更加发达。
6.Neurosporin 基因
——它出手，堪比记忆面包
Neurosporin蛋白，又叫做KLK8，是一种分泌到细胞外的蛋白酶。Neurosporin 蛋白主要表达于大脑中，参与神经细胞形成突触的过程，与学习和记忆有关。
在人类中，Neurosporin基因中一个T到 A的变化使得其mRNA的剪接方式发生改变，形成更长的mRNA，蛋白质中的氨基酸也从260个增加到305个，是人类特有的Neurosporin蛋白形式。这说明，即使基因不发生改变，mRNA剪接方式的改变也能够使基因的蛋白产物有不一样的功能。
7. HAR1 基因
——处在人类加速演化区的它，让神经细胞“超级加倍”
比较人类和黑猩猩的DNA，还发现有若干区域在人类DNA中演化速度特别快，叫做“人类加速演化区”（Human accelerated regions，HAR）。这些区域中所含的一些人类特有的基因与人类神经系统的发育有关，HAR1基因就是其中的一个例子。
HAR1基因位于人类的第20号染色体上，含有118个碱基对，其中有18处与黑猩猩不同，远高于预期的0.28个变异。HAR1 基因不为蛋白质编码，而是产生一个RNA分子，在人类胎儿发育的第7到第18个星期在脑中的“卡哈耳水平细胞”（Cajal-Retzius cells）中有高度表达。HAR1分子影响大脑发育过程中神经细胞的迁移，在新皮质上形成6层神经细胞，这就比古老皮质中的3层神经细胞层数加倍，大大提高神经系统处理信息的能力。
此外，HAR2是Gbx2（Gastrulation brain homeobox 2）基因的增强子，能增加Gbx2基因的表达，在人类大脑的特殊发育中可能也起到重要作用。HARE5是FZD8基因的增强子，能使神经前体细胞增殖分裂加快，生成更多的神经细胞，增大脑的体积。
在一项研究中，研究者对人类（左）和黑猩猩（右）HAR1 RNA结构的推断 图片来源：参考文献[6]
想要“说人话”，哪些基因不可少？人类的语言文字功能要求能转换和理解听觉信号和视觉信号，并做到对发声器官（说话时）和手（写字时）肌肉的精确控制。因此，任何一种能力受到损害都会影响人类的语言文字能力。
以此为思路，科学家们主要通过对有语言文字障碍的人的研究（尤其是家族成员），来识别与人类实现语言文字功能有关的基因。
1.FOXP2基因
——跟说话有关
在英国一个家族的三代人中，有15个人有语言障碍。比较这些人与正常人的DNA，发现是一个叫FOXP2的基因发生了突变，第553位的精氨酸变成了组氨酸。FOXP2基因编码的，是一个转录因子，能够控制与语言有关的基因的表达。英国家族受影响的成员中，FOXP2蛋白在第553位氨基酸的改变使得这个蛋白不再能够结合到DNA上，而且在细胞中的位置也从细胞核中转移到细胞质中，从而失去它作为转录因子的功能。
而比较人和黑猩猩的FOXP2基因发现，人类的FOXP2基因在第7个外显子中有两处改变，相关氨基酸的替换在所有测试过的人中都有发现，而在29种测试过的其他灵长类动物没有发现，说明这两处氨基酸改变是人类特有的，改变了FOXP2蛋白在基因调控中的功能，在人类的语言发展中起重要作用。
FOXP2蛋白（上）与DNA分子（下）结合的情形。图片来源：wikipedia
2.KIAA0319基因
——解决阅读障碍的关键基因
1990年，美国康涅狄格州（State of Connecticut）的一些学生被报道有阅读障碍，包括不能快速阅读，拼写困难等，尽管他们的智力并不差。检查这些学生的DNA发现，这些均与KIAA0319基因的突变有关。
研究发现，患者的KIAA0319蛋白中一处氨基酸由丙氨酸变成了缬氨酸，这主要是由DNA序列中的一处G到A的突变引起，令这一蛋白不能发挥正常的功能。另一种变化是在启动子区域有一个G到A的改变，形成一个对Oct-1蛋白质的结合点，而Oct-1蛋白的结合就会抑制启动子的活性，使得KIAA0319的表达降低。这两种变化都会影响KIAA0319的功能，导致语言障碍。
KIAA0319蛋白是一个膜蛋白，可能与大脑发育时神经细胞之间的粘连和移动有关。比较人类和黑猩猩的DNA，发现KIAA0319基因编码的蛋白质发生了两处人类特有的氨基酸序列变化，包括第364位的氨基酸变为天冬酰胺和第865位的氨基酸变为精氨酸，这是人类特有的KIAA0319基因形式。
3.ROBO1基因
——引导轴突方向
对一个芬兰家族中21位有阅读障碍症患者DNA的分析，还发现了一个叫做ROBO1的基因被破坏，因此没有ROBO1蛋白的表达。ROBO1基因的产物是位于细胞膜上的受体，在大脑发育过程中有引导轴突生长方向的作用，例如连接左右脑半球。
而比较人类和黑猩猩的ROBO1基因也发现，人类有7处氨基酸变异，这说明，ROBO1是人类特有的基因形式，在人类特有大脑的发育中起作用。
以上使猿变人的DNA序列变化多数发生在数十万年到数百万年之前，然而人类的演化并未在后来停止，在过去的数千年中仍然在进行。这些DNA的变化是如此重要，正是它们赋予了我们思考、交谈与书写的能力，自诩为“万物的尺度”，创造出辉煌灿烂的文明成果，存留于天地之间。
下期预告：
我们始终对拥有更强的能力充满幻想，影视作品中各种具备超能力的人类就是我们奇妙幻想的集中体现。
即使不能掌握各种酷炫技能，我们也希望自己能不断适应环境的变化，更好地应对大自然的挑战。
那么，人类还在继续演化吗？有哪些因素影响了人类的演化？
下一期说点人事，我们将继续从分子生物学入手，从人体内微观的DNA序列变化说起，找寻人类还在继续演化的科学证据。
参考文献：
[1]Robson SL, Wood B (2008) Hominin life history: reconstruction and evolution. J Anat. 212: 394-425.
[2]Fiddes I T, Lodewijk G A, Mooring M, et al. Human-specific NOTCH2NL genes affect notch signaling and cortical neurogenesis. Cell, 2018, 173(6): 1356-1369. e22.
[3]Heide M, Haffner C, Murayama A et al, Human-specific ARHGAP11B increases size and folding of primate neocortex in the fetal marmoset. Science 2020,369(6503):546-550.
[4]Schmidt E R E, Kupferman J V, Stackmann M, et al. The human-specific paralogs SRGAP2B and SRGAP2C differentially modulate SRGAP2A-dependent synaptic development. Scientific Reports, 2019, 9: 18692.
[5]Ju X C, Hou Q Q, Sheng A L, et al. The hominoid-specific gene TBC1D3 promotes generation of basal neural progenitors and induces cortical folding in mice. Elife, 2016, 5: e18197.
[6]Beniaminov A, Westhof E, Krol A. Distinctive structures between chimpanzee and human in a brain noncoding RNA. RNA, 2008, 14(7): 1270-1275.
作者：朱钦士
