《百年孤独》讲述了布恩迪亚家族七代人的故事。故事从何塞·阿尔卡蒂奥·布恩迪亚和他的妻子乌尔苏拉·伊瓜兰在马孔多小镇的创建开始。何塞试图逃离他和乌尔苏拉之间的血缘关系，带领家族在偏远的马孔多村落定居。马孔多一开始是一个难以接触的地方，但随着时间推移，它逐渐发展成一个繁荣的社区。
第一代布恩迪亚家族的孩子们分别是奥雷里亚诺、何塞·阿尔卡蒂奥和阿玛兰塔。奥雷里亚诺成为了马孔多的第一位军事将领，参与多次战争。在他离家之前，他爱上了皮拉尔·特纳，但皮拉尔后来成为了他弟弟何塞·阿尔卡蒂奥的情人。何塞·阿尔卡蒂奥和皮拉尔生下了阿卡西奥，他后来娶了充满矛盾的奥斯皮纳女儿。阿玛兰塔则陷入了一段没有结果的爱情，爱上了家族中奥斯皮纳的另一个女儿，最终未婚终老。
奥雷里亚诺在战争期间结识了奥雷里亚诺·科尼亚，成为好友。奥雷里亚诺·科尼亚在一次战斗中失踪，意外地回到了马孔多，并与阿玛兰塔的侄女萨滕皮奥结婚。他们的女儿梅梅·布恩迪亚与家族中的另一个奥雷里亚诺相爱，最终生下了一个畸形的孩子。
奥雷里亚诺·科尼亚死后，家族发现他留下的一封信，揭示了他和阿玛兰塔·乌尔苏拉之间的秘密爱情。这让梅梅·布恩迪亚的父亲奥雷里亚诺·巴比利亚陷入极度的愤怒和痛苦，最后导致他自*。梅梅在失去了爱人和父亲之后，她离开马孔多，前往修道院度过余生。与此同时，奥斯皮纳的儿子阿瑞约·阿尔卡蒂奥·布恩迪亚在政治上取得了成功，成为了总统。然而，在他的统治下，马孔多陷入了政治腐败和动乱之中，导致了这座城市的衰败。
阿瑞约·阿尔卡蒂奥的儿子何塞·阿尔卡蒂奥·布恩迪亚与奥斯皮纳的孙女阿馥尔达相爱，但阿馥尔达在得知何塞与自己是近亲关系后，拒绝了他的求婚。阿馥尔达后来成为了一名讲述家族历史的老师，她生活在马孔多的废墟之中，独自度过余生。
在家族的最后一代，奥雷里亚诺·布恩迪亚与阿馥尔达的女儿阿馥尔达·阿玛兰塔·布恩迪亚共同生活。他们沉迷于学术研究，以至于忽略了马孔多的衰败。最后，在阿馥尔达去世后，奥雷里亚诺开始研究家族命运的秘密。他最终破译了祖父奥雷里亚诺·巴比利亚留下的书卷，了解了家族百年孤独的历程和未来命运。
在这个过程中，奥雷里亚诺·布恩迪亚意识到自己和表亲阿馥尔达·阿玛兰塔所生的儿子是家族的最后一个成员。这个畸形的孩子诞生后不久，马孔多被一场毁灭性的飓风吞噬。在飓风即将摧毁马孔多的那一刻，奥雷里亚诺终于明白了家族命运的循环和宿命，他与马孔多一同消失在历史的尘埃之中。
