撰文 | 十一月
有效的抗肿瘤免疫依赖于T细胞反应对抗恶性肿瘤【1】，免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞疗法等会帮助癌症细胞的消退【2-4】。但是大多数恶性肿瘤对仍然对免疫疗法没有反应，因此的科学家们希望能够开发一种新型更高效且更特异的方式来治疗乳腺癌。
2022年2月23日，来自赛诺菲以及ModeX Therapeutics公司的Zhi-yong Yang研究组以及Gary J. Nabel研究组合作在Nature上发表了文章A trispecific antibody targeting HER2 and T cells inhibits breast cancer growth via CD4 cells，通过构建针对HER2和T细胞的三特异性抗体，发现该三特异性抗体会通过CD4免疫细胞抑制乳腺癌细胞的生长，为HER2乳腺癌的治疗提供了新的药物开发可能。
之所以作者们将目标放在HER2上，是因为HER2是人体表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族的成员，在乳腺癌、胃癌和其他癌症中表达。但在一些癌症比如三阴性乳腺癌中HER2表达处于生理水平，且对HER2靶向单克隆抗体治疗会产生抗性。为了针对这些恶性肿瘤的疗法进行改进，作者们设计并生产了一种由HER2、CD3和CD28臂组成的三特异性抗体（图1），它们分别靶向、激活和延长溶解这些肿瘤中T细胞的生存期。通过表面等离子体共振分析，作者们发现HER2、CD28和CD3的解离常数分别为1.28、1.0和1.43 nM。在存在其他两种抗原的情况下，每个抗原臂与同源单抗原臂具有相似的亲和力，表明各个臂之间干扰很小。
图1 HER2、CD3和CD28臂组成的三特异性抗体
作者们发现该三特异性抗体能够刺激T细胞的功能，另外通过在人源化小鼠（Humanized mice）中进行检测，作者们发现该三特异性抗体能以极低的剂量促进肿瘤消退，而且无论是HER2高表达还是低表达的肿瘤中，该抗体都能够实现有效的肿瘤抑制作用。进一步地，作者们想知道在施用该三特异性抗体时是哪种T细胞在帮助肿瘤细胞消退，作者们纯化了CD3、CD4以及CD8细胞并转移到移植了乳腺癌细胞的人源化小鼠中，发现纯化的CD3、CD4会促进肿瘤消退，但是CD8细胞效果很小。为了进一步探讨可能的机制，作者们对CD4细胞对HER2阳性乳腺癌和胃癌细胞系进行细胞周期分布的分析，发现CD4细胞会导致肿瘤细胞在G0/G1期均表现出明显的积累，而且肿瘤细胞在G1/S期生长停止。该结果表明CD4细胞而非CD8细胞是促进肿瘤生长阻滞的关键。
随后作者们又对三特异性抗体施用后肿瘤细胞中基因表达进行了检测，作者们发现细胞分裂相关的基因显著下调，炎症相关因子表达上升。随后为了探究三特异性抗体是否存在潜在独行，作者们进行了一项探索性的非人灵长类动物的毒理学实验，该研究发现三特异性抗体使用的耐受性远优于化疗中使用的曲妥珠单抗，心脏毒性也更小。
科学家们在HER2靶向治疗乳腺癌的单克隆抗体的研发上奋斗多年，比如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等，但是这些疗法往往反应率低且容易产生耐药性，比如90%的患者会在1年内对曲妥珠单抗产生耐药性【5,6】。作者们所研发HER2、CD3和CD28的三特异性抗体通过一种此前未被发现的机制导致人源化小鼠乳腺癌的消退：CD4细胞通过在细胞周期的G1/S期阻断肿瘤细胞周期进程，并通过促炎细胞因子的合成直接抑制肿瘤细胞的生长。这一研究成果的为肿瘤免疫提供了新的见解，同时也为多种人类癌症的免疫疗法提供了新的可能性。
本文通讯作者之一、赛诺菲以及ModeX Therapeutics公司总裁兼首席执行官Gary J. Nabel表示，“通过合理的设计，开发出的这种能激活多种T细胞反应的多特异性抗体，能直接抑制肿瘤细胞增殖，阻断肿瘤细胞周期进展，为更有效的免疫疗法提供了新的线索”。未来，多靶点抗体技术将为改善多种人类癌症的治疗提供新的发展舞台。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-022-04439-0
制版人：十一
参考文献
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4. Sharma, P. & Allison, J. P. The future of immune checkpoint therapy. Science 348, 56–61(2015)
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6. Vu, T. & Claret, F. X. Trastuzumab: updated mechanisms of action and resistance in breast cancer. Front. Oncol. 2, 62 (2012).
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