C–N键的形成是有机合成领域最重要的反应之一，有助于以模块化方式获得多种天然产物、农药和药物。传统的C–N键形成方法涉及芳基卤化物或硼酸的胺化，包括钯催化Buchwald-Hartwig胺化、铜催化Chan-Evans-Lam偶联和Ullmann型C/N偶联。近年来，氧化C-H/N-H偶联已成为一种极具前景的新策略，可以避免底物的预功能化。然而，传统的氧化C-H/N-H偶联至少需要以下因素之一：高温、强氧化剂、过渡金属催化剂、有机溶剂、光、及电化学电池。
在本文中，作者仅通过在室温下将底物水溶液喷洒成微液滴，即可自发并以超快的速率完成一系列氧化C–H/N–H偶联反应并生成相应产物。与体相中的反应相比，该微液滴策略将反应速率增加六个数量级。此前的荧光显微镜测试结果和理论表明，微液滴周边自发产生的电场大约为109V/m。基于对关键自由基中间体的质谱分析，作者认为超高电场可以通过去除电子催化底物的氧化，从而促进C/N偶联。利用水微液滴界面产生的超高电场，使传统氧化C-H/N-H交叉偶联过程中的限速步、耗能步变得超快速且自发进行。
第一作者：Dongmei Zhang
通讯作者：张新星教授
通讯单位：南开大学
DOI: 10.1021/jacs.2c07385
亮点解析
微液滴自发C/N偶联质谱分析
如图1a所示，为该微液滴化学的实验装置示意图。简而言之，使用注射泵迫使纯或混合底物的水溶液通过熔融石英毛细管，该毛细管位于高压N2鞘层气体流过的同轴毛细管内，由此产生的微滴喷雾朝向质谱仪的入口。为测试微液滴可将电子从底物中拉出，分别喷洒N,N-二甲基苯胺(DMA)和吩恶嗪(POA)的水溶液，并观察到DMA· 和POA· 自由基阳离子分别为其质谱中最显著的峰(图1b,c)。而且，与传统的质谱测试不同，质子化的母体离子DMA H 和POA H 是本研究中的次要峰。图1d为典型的质谱结果，显示出喷洒DMA和POA混合物溶液时自发形成的C/N偶联产物，且母体DMA· 和POA· 自由基阳离子仍然存在。
图1. 水微液滴中DMA和POA之间自发C/N偶联的质谱分析。
如表1所示，与POA· 相比，DMA· 的较低信号来自于DMA的较高氧化电位。同时，在m/z为302和303处，还观察到强母体自由基阳离子和(产物 H) 峰。通过将反应距离从5 mm调整至35 mm，发现反应时间从45μs增加至315 μs(图1e)，并观察到产物百分比明显增加，这表明发生反应的是气载微液滴，而不是质谱仪内的气相。此外，与通常需要几个小时的体相反应相比，微液滴反应速率增加了6个数量级。如图1f所示，动力学也取决于浓度。当浓度较低时，产物百分比较高，当浓度为1 μM时，反应效率超过55%。为了进一步研究微液滴空气-水界面的重要性，通过改变鞘层气体压力来监测产物百分比(图1g)。当压力从60 psi连续增加到180 psi时，可以观察到产物强度的明显增加。
表1. OH–与通过循环伏安法测试获得的底物氧化电位比较。
微液滴促进五种自发氧化C-H/N-H交叉偶联反应
除DMA和POA之间的反应外，还研究了其它四种氧化C–H/N–H偶联系统。如图2所示，为DMA和吩噻嗪(PTA)、DMA和4,4-二聚胺(DTA)、4-甲氧基苯酚(MOP)和POA、以及MOP和PTA之间的反应。结果表明，与电化学电池或强氧化剂促进的相同反应相比，上述五种反应在微液滴中均是自发和超快的。值得一提的是，在质谱中观察到DMA、POA、PTA和DTA的自由基阳离子，但没有观察到MOP的自由基阳离子，这可能是MOP氧化电位较高的结果所致。因此，图2a-c中的反应是自由基/自由基偶联，但图2d-e中涉及MOP的反应为分子/自由基偶联。
图2. 本研究中由水微液滴促进的五种自发氧化C-H/N-H交叉偶联反应。
自发C–H/N–H偶联的反应机理
如图3所示，采用DMA和POA之间的反应作为自由基/自由基偶联的示例，采用MOP和POA间的反应作为分子/自由基偶联的示例，深入研究反应机理与动力学。此前的研究表明，羟基自由基是由水微液滴中的OH–自发形成的；因此，从形成DMA· (3)和POA· (4)的底物上移除电子的第一个步骤很容易发生。随后，POA· (4)被去质子化并形成化合物(5)，该化合物也可能在电场中失去一个电子，在m/z 182处形成次要（(POA-H) 峰。通过(3)和(5)的自由基/自由基交叉偶联可以构建C–N键，形成m/z为303的化合物(7)，其比最终产物多一个质子。这种需要两个自由基碰撞的C–N键形成为限速步骤，因为产物的信号随着反应时间的增加而增加。随后的(7)脱质子化产生不带电的产物(8)。由于产物(8)仍然暴露在微液滴上的电场中，因此其m/z 302处的自由基阳离子(9)也可以在质谱中看到。此外，化合物(6)也可以直接与(3)反应形成(9)。
图3. 水微液滴中(a) DMA和POA，(b) MOP和POA自发C–H/N–H偶联反应的机理。
文献来源
Dongmei Zhang, Xu Yuan, Chu Gong, Xinxing Zhang. High Electric Field on Water Microdroplets Catalyzes Spontaneous and Ultrafast Oxidative C–H/N–H Cross-Coupling. J. Am. Chem. Soc. 2022. DOI: 10.1021/jacs.2c07385.
文献链接：https://doi.org/10.1021/jacs.2c07385
