脂肪细胞的例证。研究人员发现，microRNA家族的丧失会导致脂肪形成的急剧增加。此外，miR-26家族的miRNA的过表达强烈地防止小鼠体重增加。图片来源：德州大学西南医学中心
在提出抗击肥胖的新治疗目标的工作中，UT西南大学的研究人员已经确定了一种调节哺乳动物脂肪产生的新机制。
“肥胖是一个全球性的健康问题，代表了几种慢性疾病的主要风险，包括2型糖尿病，非酒精性脂肪性肝病，心血管疾病，中风和癌症，”UT西南大学分子生物学教授Joshua Mendell博士说。在着名的霍华德休斯医学研究所担任研究员。Mendell博士是该研究的对应作者，该研究出现在Genes＆Development期刊上。
调节脂肪组织在体内积聚的方式和位置的分子机制 - 或者不是 - 是了解肥胖发展的关键。然而，影响体内脂肪细胞大小和数量的基因和分子途径尚不完全清楚。
“我们发现microRNA家族的丧失导致脂肪形成的显着增加。此外，我们发现miR-26家族miRNA的过度表达强烈地保护了喂食高脂肪饮食的小鼠的体重增加，”博士说。 Asha Acharya，分子生物学讲师，该研究的主要作者。
研究人员进一步发现，miR-26家族控制着一种名为FBXL19的蛋白质水平，这种蛋白质对于新的脂肪细胞生产非常重要。“这种蛋白质过去与脂肪形成或肥胖无关，因此这种结果出乎意料，”门德尔博士说。
在包括小鼠和人类在内的哺乳动物中，含有卡路里的饮食 - 例如本研究中使用的高脂肪饮食 - 可以导致现有的脂肪细胞扩张。他解释说，它还可以从一群干样祖细胞中产生新的脂肪细胞。“成年哺乳动物的脂肪储存是一个高度调节的过程，涉及动员分化为脂肪细胞的祖细胞，”曼德尔博士说，他是UTSW的Harold C. Simmons综合癌症中心和Hamon再生科学和医学中心的成员。 ，以及癌症研究的CPRIT学者。
肥胖的一个特征是白色脂肪组织的不受控制的膨胀，这不仅仅是在热量过剩时储存能量。它还通过分泌影响控制食欲，血糖平衡和免疫反应的途径的信号蛋白和脂质在代谢调节中起重要作用。
虽然早期研究表明miR-26家族作为癌症抑制因子和胰岛素敏感性调节因子具有重要作用，但这些miRNA的更广泛功能仍然是一个谜。在某种程度上，这是由于难以敲除或移除所有在哺乳动物中产生miR-26家族成员的基因以研究它们的功能。
为了克服这一技术挑战，研究人员使用称为CRISPR / Cas9的基因编辑技术从小鼠基因组中去除所有miR-26编码基因。他们发现虽然缺乏这些miRNA的小鼠在早年生活中正常发育，但是从成年早期开始，即使在正常饮食的情况下，它们的白色脂肪组织也增加了2到3倍。
为了进一步测试这些miRNA在调节脂肪形成中的作用，科学家使用了一种不同的基因工程小鼠系，产生过量的miR-26。在喂食高脂肪饮食后，正常小鼠表现出显着的体重增加和脂肪含量增加至其总体重的40％。然而，具有增加的miR-26的小鼠对体重增加具有强烈抵抗力，并且尽管消耗相同的饮食，但产生的脂肪非常少。与对照相比，具有增加的miR-26的小鼠也显示出更低的血糖和脂质水平。“这项研究揭示了一种控制体内脂肪生成的新机制，”门德尔博士说。“对这种机制的更深入理解可能会导致治疗肥胖的新疗法，例如通过揭示增加miR-26活性或抑制这种microRNA的下游靶标的策略。”
