前几期内容主要介绍了线粒体、溶酶体以及内质网三个细胞器在细胞铁死亡发生过程中的作用，本期小恒带大家了解一下另外几个与铁死亡密切相关的细胞器——脂滴、过氧体、高尔基体以及细胞核在铁死亡种扮演的角色。
表1 细胞器在铁死亡中的作用
脂滴（Lipid droplets, LDs）是中性脂类的储存器，如三酰甘油和甾醇酯。LDs还与其他细胞器(如线粒体、内质网、过氧化物体和溶酶体)动态接触，以促进脂类、代谢物和离子的交换。在细胞铁死亡的早期阶段，LDs的数量增加，但在末期会减少。LDs的降解和储存之间的平衡影响细胞对铁死亡的敏感性。例如，RAS原癌基因家族成员RAB7A介导的脂噬作用增加了细胞内多不饱和脂肪酸的产生，从而增强了RSL3（GPX4抑制剂）诱导的癌细胞铁死亡[1]。外源性多不饱和脂肪酸在LDs中积聚，并诱导LDs形成，导致癌细胞中脂质ROS增加和铁死亡[2]。此外，Fas相关因子家族成员2(FAF2)是一个调节LDs形成和体内平衡的分子，在奥利司他汀诱导的癌细胞铁死亡中下调，促进LDs的抗铁死亡作用[3]。
过氧体（Peroxisomes）是一种细胞器，通过黄嘌呤脱氢酶(XDH)和一氧化氮合酶2(NOS2)等促氧化剂酶产生ROS和活性氮物质(RNS)。另外，过氧体也含有抗氧化酶，如过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD1)、过氧化还蛋白5(PrDX5)和谷胱甘肽S转移酶kappa1。然而研究表明，过氧化酶体通过介导的脂质合成促进细胞铁死亡，而非通过ROS或RNS的生成[4]。在过氧化体中，脂肪酰辅酶A还原酶1(FAR1)和烷基甘油酮磷酸合成酶(AGPS)催化脂肪前体1-O-烷基甘油-3-磷酸(AGP)的生物合成，然后将其输送到内质网，并进行酰化和脱氢形成血浆原。过氧化物酶体驻留酶FAR1和AGPS的敲除会降低细胞对GPX4依赖性铁死亡的敏感性[4]。研究表明，过氧化体生物发生因子(PEXs)的敲除限制了多不饱和醚磷脂(PUFA-EPLs)的产生，尤其是血浆原[5]。此外，血浆乙醇胺脱饱和酶1(PEDS1)可将特有的乙烯基醚双键引入血浆原[6]，通过下调FAR1蛋白水平来抑制细胞铁死亡[5]。上述研究均支持过氧化酶体通过产生PUFA-EPL，调节细胞对铁死亡的易感性[7]。
高尔基体（Golgi apparatus）是一种膜质细胞器，在细胞脂质、蛋白等物质的加工、分类及运输方面具有重要作用。高尔基应激诱导剂(如brefeldin A)可触发HeLa细胞中的铁死亡，这一现象可通过SLC7A11或GPX4的过表达以及ACSL4的消耗来避免[8]，这表明高尔基依赖性铁死亡需要经典铁死亡调节因子的参与。然而目前高尔基诱导铁死亡的确切机制尚不清楚，但有学者怀疑高尔基分散可能会诱导抗氧化分子(如CoQ10)的损失[9]，从而参与细胞铁死亡过程。
细胞核（Nucleus），除去各种转录因子对细胞铁死亡过程的调控作用，细胞核可能也通过一些非转录方面的途径参与了细胞铁死亡的过程，如核DNA的氧化损伤[10]。一些DNA损伤反应通路，如TP53、共济失调性毛细血管扩张突变(ATM)和FA互补组D2(FANCD2)，在抑制或促进铁死亡方面发挥上下依赖的作用。例如，TP53的激活可以通过下调癌细胞中SLC7A11的表达来促进铁死亡[11]；放射激活的ATM转录抑制SLC7A11的表达以促进细胞的铁死亡[12]；FANCD2介导的DNA修复抑制Erastin诱导的细胞铁死亡[13]。铁结合蛋白Pirin(PIR，一种核氧化还原传感器)通过将HMGB1（一种高保守核蛋白）保留在细胞核中来抑制自噬性铁死亡[14]。相反，溶酶体CTSB[15]或线粒体AIFM1[16]易位到细胞核可引起局部损伤并诱导细胞铁死亡。因此，不同的蛋白质在核内及核外之间的移位影响了细胞对铁死亡的易感性。未来的蛋白质组学研究或可揭开这种易位事件与细胞铁死亡的确切机制。
铁死亡相关细胞器的分享专题到此就暂时告一段落了，铁死亡作为细胞经典的死亡方式之一，参与的细胞器以及各细胞器参与其中的具体机制尚未完全被阐明，仍然具有很高的探索价值。下期内容小恒将给大家分享铁死亡相关疾病及具体机制，感兴趣的小伙伴可以留意一下～ 汉恒专营工具病毒十余载，可定制用于铁死亡研究的质粒以及病毒工具等产品，如有技术问题或产品订购需求，欢迎随时咨询！
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