弥题星解 | Pola三大攻淋利器（二）——CD79b创新靶点精准破局，DLBCL全球首创“魔法子弹”引领新航道（解图专家）

导读

每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题星解——解锁DLBCL治愈新标准”系列报道，深挖弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗中的难题，探讨临床未满足的需求；结合临床研究、中外真实世界治疗经验，共同探索DLBCL的精准诊疗新标准。维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）化作北极星（Pole Star），在领域大咖指引下，助力优化诊疗策略，以期改善中国DLBCL患者的生存。

《Pola三大攻淋利器》系列文章上期解析了Pola的有效载荷药物MMAE，MMAE可通过旁观者效应进入临近肿瘤细胞，重复、持续性地对肿瘤细胞进行*伤，让我们看到了攻克肿瘤异质性的曙光。本期将从CD79b靶点出发，继续探索Pola治疗DLBCL的奥秘。

本期弥题

靶点对ADC而言至关重要，在设计血液肿瘤ADC药物时，如何在众多靶点中抉择？基于靶点表达水平可能影响ADC疗效，ADC一般需要靶点检测以指导临床应用，是否所有ADC药物都需要靶点检测呢？近年来ADC药物研究愈发火热，研发中选择的CD79b靶点以及靶向CD79b的药物Pola有何特殊秘密？

星解专家

ADC靶点难以抉择，重重弥题有待解决

由于严重不良反应将限制给药剂量，从而限制治疗窗口，因此小分子化疗药物的应用受到了较大限制。ADC将强效的细胞毒性药物靶向递送至目标癌细胞，从而提供更广泛的治疗窗口，限制了脱靶效应的发生情况^[¹^]，其兼具靶向治疗的选择性和化疗的细胞毒作用，可能通过提高疗效、改善安全性或耐受性而改变肿瘤的治疗策略^[²^,³^]，迈向更精准的免疫化疗。

图1 小分子化疗药物和ADC的治疗窗对比

在ADC药物研发过程中，靶点的选择是ADC药物研发的关键。探索血液肿瘤的治疗靶点，并从中选择ADC药物的理想靶点，是研究者一直以来致力突破的难关。免疫化疗时代，CD20作为DLBCL的明星靶点被众多血液科医生熟知，尽管CD79b在B细胞的分化表达阶段与CD20相似，但是目前靶向CD79b的成药极少，全球首个治疗DLBCL的ADC药物Pola为何独辟蹊径选择靶向CD79b构建“魔法子弹”，而未选择CD19、CD22等热门研究靶点以及至臻成熟的CD20靶点，背后有何特殊秘密？既往全球已上市的抗肿瘤ADC药物大多需要靶点检测以指导临床应用，是否所有ADC药物的临床应用都需要靶点检测来指导？

层层筛选，CD79b靶点脱颖而出

除了熟知的CD20靶点外，还有许多靶点仅在B细胞和B细胞肿瘤上表达，近年来研究者对这些靶点进行了不同程度的探索。在Pola开发的早期，研究者首先在肿瘤移植动物模型中测试了ADC作用于CD19、CD20、CD21、CD22、CD72、CD79b、CD180等靶点的疗效和安全性^[4]。结果发现，大多数靶点仅对酶可裂解型连接子-药物有效，而CD22和CD79b由于对酶可裂解或不可裂解型连接子的ADC均有效，成为更受关注的靶点^[4]。

图2 7个靶点的疗效曲线图

体外抗肿瘤活性的研究证明，以MC-vc-MMAE构建的靶向CD22和CD79b的ADC疗效均不受靶点表达水平影响，治疗人群将更加广泛^[⁵^]。

图3 抗CD22 ADC与抗CD79b ADC疗效与靶点表达水平关系

进一步研究显示，抗CD79b-vc-MMAE（Pola）的半数有效剂量比抗CD22-vc-MMAE（Pina）更低^[⁶^]，意味着Pola的治疗窗可能更广。

图4 Pina和Pola在不同剂量下的疗效反应

II期ROMULUS研究也提示Pola更有效，其缓解持续时间（DOR）比Pina更长且具有更佳的获益-风险特征，无论是5级不良事件（AE）还是严重不良事件（SAE），Pola的发生率均低于Pina^[⁷^]。经层层筛选，CD79b成为非霍奇金淋巴瘤（NHL）治疗靶点中的优选。

图5 Pina和Pola联合利妥昔单抗治疗R/R DLBCL和FL的DOR

图6 Pola和Pina联合利妥昔单抗治疗R/R DLBCL的AE例数

揭开CD79b靶点神秘面纱，靶向CD79b ADC Pola前景无限

CD79是B细胞受体（BCR）的组成部分中参与信号转导的异源二聚体分子，由CD79a和CD79b（分别为Igα和Igβ）两条肽链组成，具有B细胞谱系高度特异性，在多种B细胞NHL和慢性淋巴细胞白血病B细胞上均有较高表达，具有广泛性*伤B细胞肿瘤的作用机制^[⁸^]。同时临床前研究也验证了以CD79b作为结合位点，比靶向CD79a更加高效^[⁹^]，因此CD79b成为发挥ADC作用机制理想的治疗靶标，能够通过精巧的内吞作用并转运到富含蛋白酶的溶酶体样区室，从而有效递送载荷药物并引起靶向的细胞毒*伤^[^10]。

图7 CD79b为BCR成分

体外、体内移植瘤模型均提示，靶向CD79b的vc-MMAE ADC药物 (Pola）耐药原因不来自靶点下调或靶点的内化效率，耐药移植瘤仍能维持靶点的表达水平^[¹¹^]；对移植瘤进行寡核苷酸微阵列技术的基因分析显示，仅有P-gp基因在耐药株中表达水平上调超过1个数量级^[11]，表达水平约为亲代细胞系的100倍，这一点同样在流式细胞术分析中验证。获得性耐药主要驱动因素为P-gp过表达，其被认为与化疗的耐药性有一定相关性^[11]。

图8 通过流式细胞术检测肿瘤细胞表面CD22、CD79b的表达水平在原始株和耐药株中相似

图9 通过流式细胞术测定的耐药细胞系表面P-gp表达水平。原始株几乎不表达，耐药株高表达

凭借精准强效、不因靶点下调而出现耐药的独特优势，靶向CD79b的ADC Pola在不适合移植的复发难治性（R/R）DLBCL人群中开展的临床试验——GO29365研究显示了非凡的成果，与BR组相比，Pola-BR组可显著提高患者的完全缓解（CR）率（40.0% vs 17.5%；P=0.026）和最佳CR率（57.5% vs 20%）^[¹²^,¹³^]。中位随访22.3个月后，Pola-BR在BR的基础上进一步延长了无进展生存期（PFS，9.5个月 vs 3.7个月；P<0.001）和总生存期（OS，12.4个月 vs 4.7个月；P=0.002），并降低58%的死亡风险^[12^,^13]。

此外，随机对照队列生物标志物分析表明，无论是肿瘤缓解、还是PFS/OS获益均与CD79b表达水平没有相关性（P=0.69），Pola的疗效不受CD79b表达水平影响^[12]。CD79b表达水平分析显示，96.4%患者通过免疫组化（IHC）可检测到CD79b表达，另3例患者IHC阴性样本的平行RNA检测也显示CD79b表达为阳性，提示IHC需要关注检测灵敏度或假阴性可能^[12]。

图10 患者PFS、OS与CD79b蛋白表达分析

这一发现在Pola治疗初治DLBCL患者的一项Ib/II期研究——GO29044研究中也得到了验证^[¹⁴^]。探索性的生物标志物分析显示，所有患者肿瘤样本均为IHC及RNA CD79b阳性，且肿瘤病灶缩小、PFS与CD79b的表达水平高低均无相关性^[14]。

图11 患者肿瘤缓解程度、PFS与CD79b蛋白表达水平分析

基于上述研究数据验证，Pola治疗DLBCL似乎无需CD79b靶点检测以指导临床应用，并且DLBCL患者不应因为CD79b靶点表达较低而被排除在Pola治疗之外。凭借其良好的安全性、可观的疗效、不受靶点表达水平影响的优势，Pola有望在DLBCL一线及后线治疗中占据举足轻重的地位。

星解语录

天津医科大学肿瘤医院

张会来教授

ADC药物近10年来取得了可观的进展，研究者在靶点选择上尤为重视，CD79b为经层层筛选后得到的血液肿瘤优选靶点。

由于肿瘤细胞表面往往特异性表达一些疾病诊断性抗原，或者抗原表达水平对于抗体的结合能力和治疗能力具有限制性影响，既往多种ADC药物均需要靶点检测以指导临床应用。2项Ib/II期临床研究GO29365和GO29044均表明，未经标志物筛选作为入组标准的患者中IHC或RNA分析均为CD79b阳性，且Pola疗效不与靶点表达水平相关，提示其后期的临床开发无需进一步对患者进行靶点检测以筛选患者，相信未来临床实践中患者无论CD79b表达水平高低均有可能从Pola治疗方案中获益。期待Pola的上市，为中国DLBCL带来可及的治疗选择，惠及更多中国患者。

复旦大学附属肿瘤医院

陶荣教授

ADC药物兼具靶向治疗的选择性和化疗的细胞毒作用，带领患者迈向更精准的免疫化疗。在ADC药物研发过程中，针对B细胞肿瘤中的靶点众多，CD79b对可裂解或不可裂解型连接子均有效的性质以及更佳的获益-风险特征使其在众多竞争对手中脱颖而出。

靶向CD79b的ADC Pola作为后起之秀，因其领先的分子设计和扎实的临床探索备受瞩目。凭借在GO29365研究及全球III期确证性POLARIX研究中展现出的良好安全性、可观疗效，以及临床治疗效果不受靶点表达水平影响的优势，Pola在血液肿瘤领域具有广阔的应用和进一步探索前景。

「魔法子弹」Pola助推DLBCL治疗站上新高度，MMAE、CD79b靶点、可裂解型连接子三大攻淋利器背后的奥秘轮番登场，下期即将揭开可裂解型连接子的神秘面纱，不见不散！

张会来教授

肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师
现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
中国医促会肿瘤内科分会副主任委员
中国医药教育协会淋巴疾病专委会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长
曾获天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项，主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、《白血病∙淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委, 以第一或通讯作者在Blood、J Exp Med、JITC、Leukemia、CTM、AJH 、BJH、 Blood Adv、Front Oncol、Hematol Oncol 、Int J Cancer 等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著七十余篇。荣获第四届 “国之名医·优秀风范”奖。