一直以来当烧伤患者需要进行皮肤移植的时候，如果没有自体移植可供选择时，通常采用同种异体皮肤移植。对于异种移植物的免疫反应与其对伤口愈合的影响之间的关系一直不清楚。来自美国斯坦福大学整形外科的研究团队就异种植入人类生物支架后胶原结构的变化展开了相关研究，发现植入含活细胞的人类裂层皮肤移植物(hSTSGs)后，胶原沉积可再现正常的皮肤结构，而人类脱细胞真皮基质(ADM)移植物导致纤维性胶原沉积，从而使得巨噬细胞在hSTSG植入反应中分化向再生的Trem2 亚群驱动，可以加速伤口闭合，为开发复杂伤口的先进细胞治疗提供了一种新的有效策略。
相关研究内容发表在《Science Advances》上，题目为“Xenogeneic skin transplantation promotes angiogenesis and tissue regeneration through activated Trem2 macrophages”。
研究内容
50多年来，当由于烧伤损伤的程度而无法获得自体皮肤移植时，不匹配的人体皮肤移植一直是主要烧伤创面的临床护理标准。虽然不匹配的移植物的细胞元素会被宿主排斥，但细胞外基质元素会融入创面，并可能有利于烧伤和慢性伤口的愈合。在小鼠实验中，已经证明异种真皮支架的植入不会引起强烈的炎症反应，但对巨噬细胞极化有很强的影响，可能会诱导再生表型。
巨噬细胞是一种异质性和高可塑性的细胞群，被认为是软组织损伤所有阶段细胞反应的关键介质。传统的巨噬细胞分类系统描述经典激活的M1巨噬细胞，主导损伤后的急性炎症阶段，而交替激活的M2巨噬细胞，被认为参与了软组织重塑的修复过程。
然而，这些分类来源于体外研究，并已被证明不足以描述在体内生理和病理条件下发现的巨噬细胞表型的广谱特征。人工合成材料和生物材料的植入诱导特异性的组织微环境，可能驱动巨噬细胞亚群。合成材料通常促进炎症反应，而生物移植物可以诱导再生巨噬细胞亚群，通过产生精氨酸酶1(ARG1)、抗药样分子-α(RELMα)和白细胞介素-10(IL-10)潜在地抑制纤维化的发展。更复杂的是，其他研究表明M2巨噬细胞具有促纤维化作用，因为它们能够刺激成纤维细胞分化为肌成纤维细胞。总的来说，这些发现表明巨噬细胞异质性对创面修复和组织纤维化过程的影响尚不完全清楚。
本次研究，研究人员在一个小鼠模型中研究了临床使用的人类生物支架对先天免疫反应和伤口愈合的影响。使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)，研究表明，巨噬细胞极化响应细胞人类裂层皮肤移植(hSTSGs)被驱动到一个独特的亚群，其特征是高表达的脂质受体Trem2(骨髓细胞上表达的触发受体)以及促血管生成和抗纤维化基因表达谱。然后，在一个多色报告小鼠模型中使用髓系细胞特异性crea介导的*，证实了维生素D (VD)信号驱动了皮肤愈合过程中髓系细胞的克隆增殖。最后，开发了一种方法，通过用维生素D3，显示Trem2 巨噬细胞显著加速小鼠全层切除创面愈合
研究意义
本次研究结果表明，移植移植物中的异种细胞调节固有免疫反应并诱导修复性髓细胞，导致其胶原基质和周围宿主组织的有益重塑，从而促进伤口愈合。利用scRNA-seq，我们发现异种皮肤移植物诱导髓细胞向修复性Trem2 亚群分化。Trem2 巨噬细胞在缓解纤维化和促进伤口愈合方面的临床前治疗潜力。研究表明，再生Trem2 巨噬细胞可以使用VD3从体外从BM细胞中获得，然后作为一种基于细胞的治疗方法外源性地应用于伤口。
本次研究的一个局限性在于啮齿动物模型不能准确再现人类伤口愈合;因此，需要进一步在猪伤口模型中验证我们的发现，以更接近模拟人类生物力学和皮肤生理学。虽然研究证明了Trem2 巨噬细胞对伤口愈合有很强的再生作用，但我们只研究了每周一次50万细胞的给药方案。在临床应用之前，还需要进一步研究不同的剂量和剂量间隔，以最大限度地发挥我们的新型细胞治疗在伤口愈合方面的治疗潜力。
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