据我们所知,本研究是第一个在国际上绘制罕见疾病成人CNO/SCCH诊断和治疗前景的研究。尽管随着时间的推移,人们越来越认识到CNO(/SCCH) 谱系,但这种疾病的诊断和治疗仍然充满挑战。由于缺乏经过验证的诊断标准和循证治疗方法,临床护理存在差异,合作研究工作也受到阻碍。本研究旨在广泛描述当前的临床实践,这可以作为未来共识临床指南的输入。最初,我们的调查主要集中在CNO/SCCH,这是ORPHA分类中的一个独特亚型。该亚型特指成人CNO中前胸壁受累的特征。然而,我们的研究结果显示,该名称的使用主要限于荷兰、比利时和德国的地理区域。
此外,收集的数据表明,医生并不赞同仅仅强调成人前胸壁的CNO。相反,他们认为这种情况是更广泛的自身炎症谱系的一部分,最好用“患有无菌性骨炎症的成人”的概念来概括,并且假设最好将其命名为“成人CNO”。正如我们的急救人员所观察到的,成人CNO还可能包含多种骨外特征,这可能会导致使用“SAPHO”综合征这一名称。这些见解凸显了在处理成人CNO时需要采取更全面的视角,考虑到前胸壁受累之外的多种表现。今后,感兴趣的病症将被称为“成人CNO”,而不是“成人CNO/SCCH”。
无论命名法如何,我们的数据都强调了为成人CNO建立标准化疾病定义的至关重要性。调查数据显示,对提议的诊断标准的遵守率较低,突显了疾病定义的细微变化。至于对诊断标准的遵守情况,我们推测目前的标准集还不够了解,也没有足够适合成人CNO。SAPHO的范围广泛,也可能包括没有骨炎症的患者,这是成人CNO的必要特征。或者,CNO/CRMO 的诊断标准最初是根据儿科队列制定的,其中鉴别诊断和临床表现不同。
因此,这些标准可能不太适合患有这种疾病的成年人。至于疾病定义的细微差别,我们发现响应者对临床特征与诊断CNO的相关性进行了不同程度的评估。虽然复发缓解性骨痛的评分为正(中位数 4.0),但其他特征(如主诉的慢性性质、无创伤或体格检查时是否存在肿胀/发红)的评分差异很大,因此得出了中性的总结评分。其次,除了一些一致认可的特征(例如 PPP 和牛皮癣;有时/经常分别得分为 83% 和 78%)外,医生观察到的(骨骼外)共同表现的患病率存在偏差。尽管尚不清楚这些差异是诊断变异的结果还是由环境或遗传因素引起的“真正的临床”,但这些发现至少表明世界各地的人群在临床上可能存在差异。
对于像成人CNO这样的罕见疾病谱,这种变化可能会阻碍研究工作,这强调了标准化疾病划分的必要性。考虑到诊断,核成像是医生中相对不常见的成像诊断(骨闪烁扫描SPECT联合CT和PET联合CT从未或很少进行的比例分别为 69% 和 66%。这似乎与之前的研究形成鲜明对比,之前的研究将CT和核成像描述为成人CNO中普遍存在的成像工具,并且同位素摄取增加是该病症的一个敏感特征。受访医生倾向于使用 MRI 进行诊断(47%)。
MRI长期以来一直是儿科CNO推荐的成像工具,因为它可以灵敏地检测炎症的早期迹象,而且重要的是,可以避免辐射暴露。无法从我们的数据中完全推断出为什么MRI在成人CNO中也显得更受欢迎,但它可能会受到青睐,因为它能够比CT和骨闪烁扫描更充分地跟踪炎症。MRI上的典型发现(如骨髓水肿)可能会在治疗后消退,而CT检测到的炎症后果(硬化、骨质增生)通常会随着时间的推移而累积,并且是不可逆的(尽管已发表的一个病例显示完全解决)治疗后的这些变化)。同样,尽管临床有所改善,但骨闪烁扫描仍继续证明骨病变同位素摄取增加,表明存在“印记模式”。
这样,MRI理论上可能是一种更优越的疾病监测仪器。然而,从技术意义上来说,MRI在技术上具有挑战性。扫描时间长,研究质量参差不齐,伪影风险高,尤其是前胸壁。在未来关于CNO首选诊断和监测工具的讨论中应考虑这些缺点。目前的文献广泛描述了成人CNO的放射学特征。成人CNO除了以骨炎、骨质增生、硬化和骨髓水肿为核心特征外,还以韧带钙化、强直、糜烂和关节间隙狭窄等退行性改变为特征。有趣的是,后面这些特征与我们调查人群的诊断无关。这可能是由于我们的研究仅包括两名放射科医生,因此缺乏鲜为人知的放射学特征的专业知识。
其他解释可能在于,这些变化往往发生在长期存在的疾病中,而不是新出现的患者中,而且事实上,这些变化在成人CNO的鉴别诊断中可能是非特异性的。在我们的调查中,医生指出炎症和骨转换标志物对诊断和监测成人CNO没有帮助。事实上,这两个参数通常一开始就没有升高,因此很难检测到治疗后的下降。这说明在测量成人CNO的疾病活动性方面,医生仍然得不到很好的服务。因此,寻找能够充分反映疾病过程的敏感、易于使用和特异性的生物标志物成为了主要的研究重点。一线治疗包括 NSAIDs/COX-2i,几乎所有医生(两位放射科医生根据其中心的常见做法做出回应),但第二步和第三步的选择更加多样化。
与儿科 CNO 的治疗实践类似 ,双磷酸盐、MTX和抗TNFα是最常见的二线药物。双膦酸盐在成人中的使用似乎多于儿童。其他不太常见的第2步和第3步治疗方法包括抗 IL17、抗 IL23、JAK 抑制剂和手术,所有这些治疗方法都得到了稀缺但越来越多的证据支持,证明它们在这种情况下有效。历史上使用抗生素的假设是痤疮丙酸杆菌是CNO骨炎症的驱动因素,但现在医生已不再使用抗生素。对于MTX和抗TNFα药物,一个重要的治疗动机是不仅可以方便地靶向骨骼,还可以靶向治疗皮肤和关节炎症。从这个意义上说,对孤立性 CNO(仅影响骨骼)和CNO加关节和皮肤炎症(更可能称为 SAPHO)进行分层治疗可能是合理的。本调查没有广泛询问特定患者亚组的其他治疗注意事项。
然而,可以从现有数据中得出见解,为这些亚组设想潜在的治疗方法。例如,考虑关节内类固醇作为高度局部关节疾病的治疗选择,同时选择有效的全身抗炎药来治疗广泛的多灶性骨病变和皮肤炎症,这可能是合理的。其他潜在的分层方法可能包括对有病理性骨折风险的患者进行抗骨吸收治疗,对患有局部骨质增生并发症或强直的患者进行手术治疗,以及对患有明显银屑病的患者使用抗IL-17或-23药物。为了建立最佳的针对患者的治疗方法,需要进一步的研究,特别是考虑到疾病谱内的临床异质性。
医生之间的随访措施和临床缓解的定义存在很大差异。受访者一致认为临床缓解的定义应包括没有疼痛,但59% 和57%的医生还分别要求生化和放射学炎症正常化。后者代表了一个重要的临床讨论:由于已知活动性骨炎症容易造成不可逆的组织损伤和相关的长期疾病负担,因此如果放射学炎症持续存在,则宣布疾病缓解可能为时过早。本研究的局限性包括做出反应的医生数量较少以及抽样偏差的风险。尽管如此,调查答复者仍然代表了足够广泛的国家和中心,对当前的临床实践提供了深刻的概述。
受访者中也相对缺乏骨科和内分泌专家,但这也可能表明大多数CNO患者由风湿病专家护理。尽管如此,未来针对成人CNO的其他护理提供者(包括皮肤科医生)的调查研究可能会提供有关疾病谱的更多见解。该调查的另一个局限性是最初关注的是前胸壁的CNO。虽然这是一个有意的选择——CNO/SCCH 是成人中常见的CNO表现(影响 89%),并且通常被称为独特的临床实体——但调查数据显示,医生并不支持这一特定焦点,而是认为感兴趣的疾病范围广泛。
总之,成人CNO似乎是一种包含在广泛且特征不充分的疾病谱中的疾病,包括引起SAPHO综合征标签的骨外特征。这项调查绘制了成人CNO的当前诊断和治疗实践,这些实践多种多样,而且缺乏理论依据,因为CNO发病机制仍然很大程度上未知。我们认为我们的结果需要采取行动,以第一个临床指南的形式推进明确的疾病谱定义和循证治疗,并制定未来的研究议程。
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