诸葛亮为刘备做出了三分天下的战略规划，刘备集团面临的第一个挑战就是和孙权联盟，共同抗击曹操，诸葛亮不负众望，成功说服孙权出兵，曹操在赤壁之战中，被周瑜一场大火烧回了许昌。而刘备的下一步，是要凭借荆州的战略要地，攻取益州，进入川蜀，刘备能够成功入主巴蜀，除了坚定不移地执行诸葛亮的战略规划外，有几位重要人物，更是起到了至关重要的作用。
赤壁之战后，孙权集团占领了江陵等重要城镇，周瑜向孙权提出攻取益州，占据西南的建议，然而计划还没来得及实施，周瑜就在前往江陵的路上病逝。被世人称为凤雏的庞统，当时是周瑜军中的重臣，和周瑜往来密切，庞统负责将周瑜的遗体送回江东。
东吴有很多人听说过庞统的名号，纷纷来拜访庞统，庞统作为荆州地区的士族代表，毅然决定回到荆州，投奔刘备。刘备当时已经向孙权借来了荆州，担任荆州牧的职务，并让关羽镇守荆州。
庞统回荆州后，刘备让庞统担任耒阳县令，庞统在任期间不理县务而被免官。鲁肃写信给刘备，告诉刘备，庞统的才能并不是治理小小的一个县。诸葛亮也向刘备举荐庞统。刘备马上召见庞统，经过一番交流过后，刘备对庞统非常器重，任命他为治中从事，亲密程度仅次于诸葛亮，后来庞统和诸葛亮一样，被拜任为军师中郎将。
赤壁之战前，曹操占领荆州的时候，益州牧刘璋派张松前去向曹操祝贺，表示友好。张松的长相很奇怪，世人称他其貌不扬，其才不凡。张松到了曹操面前，曹操因为看不上刘璋，对张松也表现得嗤之以鼻，然而张松有过目不忘的本领。
当时和张松关系比较好的杨修，想用曹操的才能折服张松，给张松看了曹操自己写的兵法《孟德新书》，张松看后大笑，说曹操这部兵法是抄袭战国时期的兵书，杨修不信，张松张口就把刚看的《孟德新书》一字不差地背了出来。杨修把这个事情告诉曹操，曹操羞愧难当，竟然烧毁了自己写的兵法。
张松回到益州后，因为曹操看不起自己，就告诉刘璋，曹操这个人不值得交往，相比之下，刘备更值得我们结交。不久后，曹操赤壁之战大败，回到许昌，刘备借机向孙权借来了荆州，刘璋马上让张松去拜见刘备，而张松向刘璋推荐了益州的名士法正，认为法正作为益州的士族代表，拜见刘备最适合不过。
同时，张松和法正密谋，觉得刘璋目光短浅，天下大势将要出现变化，要把益州献给刘备，张松让法正带着自己绘制的，益州大小山川，各个关隘要塞的地图，一并献给刘备。
刘备见到法正后，每天设宴款待法正，大献殷勤，和法正深谈几次后，法正觉得刘备确实有雄才大略，是位可以辅佐的明主，回到益州后就和张松秘密谋划起来。
公元211年，刘璋听说曹操要出兵讨伐汉中的张鲁，担心曹操得到汉中后，就会来攻取益州，张松趁此机会，劝刘璋把刘备请到益州，让刘备先一步讨伐张鲁，占领汉中。法正再次领命前去拜会刘备。
法正传达了刘璋想请刘备出战的意愿，同时正式地向刘备提出，张松在益州城内做内应，自己会助刘备夺取益州，凭借川蜀天府之国的优势，成就大业易如反掌。刘备早已有心夺取益州，这次法正和张松的出现，正是天赐良机。刘备采纳法正的提议，跟着法正一起前往益州。
刘璋见到刘备后，设宴款待，并请求刘备出征张鲁，刘备假意答应，出兵前往葭萌，法正随军出战。然而张松出卖刘璋的事情，被自己的哥哥张肃告发，刘璋一气之下处死了张松，并和刘备决裂。
庞统向刘备提出，现在要马上夺取益州，并献上上中下三条计策，上策是日夜兼程，直接偷袭成都，一举平定益州；中策是假意回荆州，引出据守关头的轻骑部队，刘备可以擒*守关的将领，然后进军成都；下策是退守到白帝城，慢慢地图谋益州。
刘备认为中策最为稳妥，于是依计行事，斩*守关的将领，挥师直指成都，一路上势如破竹，又派诸葛亮和张飞以及赵云，领军攻克白帝、江州和江阳，刘备主力则包围了雒城，庞统领兵攻城，结果被飞箭射中，不幸战死，时年仅三十六岁，刘备见庞统死了，大为痛惜，伤心流泪，把庞统葬在落凤坡。
刘备用了一年时间才攻克雒城，命诸葛亮和张飞以及赵云，一起围攻成都。此时从张鲁那里逃走的马超，归降刘备。刘备命马超在成都城北屯兵，成都城内一时之间人心惶惶。刘备又派简雍进城劝降刘璋，刘璋出城投降，刘备顺利占领益州，领任益州牧。
刘备占领益州后，急需和蜀中的大族豪强建立联系，法正劝刘备迎娶刘璋旧将吴壹的妹妹吴氏，从而向蜀中的豪强示好，之后，刘备任命法正为蜀郡太守。又命诸葛亮和法正等五人，一起制定蜀中的法令，改变刘璋统治时，益州法纪松弛，威刑不肃的局面。
公元219年，曹操攻破汉中，张鲁投降曹操，曹操回师许昌，法正认为，曹操打败了张鲁，没有继续西进，而是匆忙撤退，一定是中原出现了紧急的战事，劝刘备立即南渡汉水，可以用讨伐国贼，匡扶汉室的名义，一方面可以以汉中为根据地，逐渐蚕食西凉，开拓地盘，另一方面可以守住关中的要塞，和曹操形成长期对立的局面。
刘备采纳法正的建议，领兵在定军山一带扎营，和曹军的夏侯渊对峙。法正提出声东击西之计，让刘备将一万精兵分为十队，趁夜轮番进攻守在广石的张郃，张郃抵挡不住刘备的轮番攻击，向夏侯渊求援。
夏侯渊将一半精兵派去支援张郃，自己继续固守南线的走马谷。刘备又派兵偷袭走马谷，放火烧毁了曹军阵地的防御工事，夏侯渊亲自率领四百军士出营救火、修补防御工事。法正看准时机，提议全力进攻夏侯渊，黄忠领命，从后方突袭，夏侯渊猝不及防，被黄忠斩*，曹军溃败。刘备就此占据了汉中之战的主动权。
曹操听说夏侯渊战死，亲自率领大军来到汉中，企图和刘备决战，但刘备据险防守，不和曹操交战，曹操和刘备相持了三个月，粮草用尽，不得已退兵回到许昌。刘备取得了汉中之战的胜利，派刘封和孟达据守在上庸。同年，刘备自立为汉中王。
在刘备和曹操在汉中相持的时候，刘备命关羽趁机攻打襄樊，关羽孤军北伐，虽然水淹七军，俘虏于禁，斩*庞德、围攻樊城的曹仁，但东吴方面竟然和曹操结成联盟，曹操为了解救樊城之围，派大将徐晃赶去增员曹仁，而孙权则是想趁机夺回荆州，命吕蒙白衣渡江，偷袭荆州。关羽进退两难，军中生变，只好败走麦城，打算前往益州，会见刘备。结果在途中被吴军擒*。
关羽战死，孙权把关羽的首级献给曹操，曹操以诸侯的礼仪安葬关羽，第二年，曹操病逝，曹丕继位魏王，并逼迫汉献帝刘协禅让皇位给自己，曹丕顺利登基称帝，建立曹魏帝国。曹丕称帝后的第二年，刘备在益州称帝，建国蜀汉，定都成都。同时，为了给关羽报仇，夺回荆州，亲率大军，向东吴宣战。史称“夷陵之战”。
